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《复旦大学》 2004年
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Ciproxifan对实验动物睡眠—觉醒的影响及其作用机制研究

储敏  
【摘要】:发作性睡病为一种劳动力丧失、难以治愈的睡眠障碍。该疾病的发病率在一些欧洲国家、日本和美国为0.2–1.6 %0,并有增加的趋势。目前常用中枢兴奋药如莫达非尼控制发作性睡病的白天睡眠过多。但是,中枢兴奋药的不良反应限制了其在控制发作性睡病方面的应用。神经解剖、神经化学、神经药理的研究表明组胺与觉醒有关。初步的研究显示,组胺H3受体拮抗剂可引起觉醒。因此,H3受体拮抗剂在应用于发作性睡病方面受到人们的关注。Ciproxifan为1996年研制的新型H3受体拮抗剂,具有高效、选择性高、脑穿透性好、口服有效等特点。 本研究采用在体微透析及同步记录大鼠脑电图/肌电图(EEG/EMG)的方法,观察了自由活动的大鼠脑皮质组胺的释放量与其觉醒时间的相关性;利用H1受体基因敲除(H1RKO)小鼠,采用记录小鼠EEG/EMG的方法,首次研究了ciproxifan对野生型(WT)和H1RKO小鼠睡眠-觉醒的影响及作用机制;采用微透析和高效液相色谱(HPLC)的方法,首次观察了ciproxifan 对WT和H1RKO小鼠组胺释放量的影响;还进一步观察了ciproxifan对WT小鼠下丘脑、丘脑和皮质组氨酸脱羧酶(HDC)活性的影响及下丘脑、丘脑、皮质、纹状体、海马、中脑及延髓等脑内区域组胺含量的影响。 研究结果: 第一部分 大鼠脑皮质前部细胞外液组胺释放量与其觉醒时间的相关性 大鼠脑皮质前部组胺的平均释放量在夜间为0.19 ± 0.01 pmol/20min, (n=34),为日间(0.05 ± 0.002 pmol/20min, n=38, P0.01)的3.8倍。回归分析显示:大鼠皮质前部细胞外组胺的释放量与其相应时段的觉醒时间呈正相关,且相关性较好(r = 0.845; P 0.01)。在日间(8:00-20:00),皮质组胺释放总量为2.93±0.11 pmol/12 hr,觉醒时间为239±11.16 min/12 hr;在夜间(20:00-8:00),皮质组胺释放总量为6.71±0.92 pmol/12 hr,觉醒时间为485.79±20.95 min/12 hr。 第二部分 Ciproxifan 对WT和H1RKO小鼠睡眠-觉醒的影响及机制研究 与自身对照日(实验开始日8 a.m. 生理盐水0.1ml/10g i.p.)相比,在给药日(实验次日8 a.m. ciproxifan i.p.) 给予WT小鼠腹腔注射ciproxifan 3 mg/kg的第一和第二小时内,ciproxifan迅速增加觉醒时间,分别增加50%和81%。该觉醒时间的增加可持续近3小时并同时伴有非快动眼(NREM)和快动眼(REM)睡眠时间的减少。当ciproxifan腹腔注射剂量为 0.3,1 和 3 mg/kg时,2小时内觉醒时间分别为自身对照日的1.4, 1.6 和2倍。 给予H1RKO小鼠腹腔注射ciproxifan 3 mg/kg,将小鼠自身对照日与给药日的每小时觉醒时间进行配对t检验比较,两者没有统计学上的显著性差异。 第三部分 Ciproxifan 对WT和H1RKO小鼠组胺释放量的影响 WP=10 在腹腔注射ciproxifan 0.3,1 和3 mg/kg的4小时内,上述剂量均可增加WT小鼠皮质前部组胺的释放量,释放量高峰值分别为基础水平的1.7,1.9和2.6倍。在腹腔注射ciproxifan 0.3,1 和3 mg/kg的2小时内,小鼠组胺的释放总量分别为溶剂对照组的2.1, 2.5, 2.7倍。 在腹腔注射ciproxifan 0.3,1 和3 mg/kg的4小时内,上述剂量均可增加H1RKO小鼠皮质前部组胺的释放量,释放量高峰值分别为基础水平的1.7,2.3 和3.3倍。在腹腔注射ciproxifan 1 和3 mg/kg的2小时内,小鼠组胺的释放总量分别为溶剂对照组的2.3和3.3倍。 第四部分 Ciproxifan 对WT小鼠脑内不同区域HDC活性及组胺含量的影响 腹腔注射ciproxifan 0.3和1mg/kg 2小时后,WT小鼠下丘脑HDC的活性与溶剂对照组相比,分别增加82%和71%,而丘脑和皮质HDC的活性没有受到影响。 腹腔注射ciproxifan 1mg/kg 2小时后,与溶剂对照组相比,WT小鼠下丘脑组胺含量降低36%。腹腔注射ciproxifan 0.3和1mg/kg 2小时后,与溶剂对照组相比,WT小鼠丘脑组胺含量分别降低65%和57%,其皮质组胺含量分别降低48%和66%,纹状体分别降低80%和85%,海马分别降低55%和72%,中脑分别降低79%和83%,而延髓则分别降低77%和85%。 小结: 大鼠皮质前部组胺的释放量与其觉醒时间呈正相关。 Ciproxifan引起觉醒的机制中,H1受体必不可少。 Ciproxifan 可增加WT和H1RKO小鼠脑皮质组胺的释放量,但两者没有差异。 Ciproxifan可增加WT小鼠下丘脑组胺的合成,却使其下丘脑及脑内其它部位的组胺水平下降,提示ciproxifan可增加组胺在脑内的代谢。该结果可能与行为学研究发现ciproxifan的觉醒作用时间较短有关,但仍需进一步研究。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R96

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