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《复旦大学》 2004年
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辐射肾性骨病病理特点与细胞分子机制研究

高林峰  
【摘要】:目的 肾脏损伤是腹部肿瘤放疗不可忽视的并发症之一,射线致肾脏损伤称为辐射性肾病(radiation nephropathy),其病理特点与发生机制并未完全阐明。肾功能异常导致的骨代谢障碍称为肾性骨病(renal osteodystrophy),其病理表现多样,发生机制复杂。本研究拟通过直接照射建立大鼠肾辐射损伤模型,并用原代培养肾小管上皮细胞和成骨细胞的方法研究肾脏、骨骼的病理特点与细胞分子机制,为辐射性肾病和肾性骨病的防治提供实验依据。 方法 应用15Gy 137Cs-γ射线照射大鼠肾脏的方法制备肾辐射损伤模型,并以肾大部切除和手术不照射为对照。放免、酶免、自动生化分析仪等方法测定血尿生化指标。光镜及电镜观察肾脏和骨骼的病理改变。测定腰椎和股骨的骨密度和干重、灰重,并进行骨组织形态计量学分析,测定腰椎和股骨的骨生物力学性能。RT-PCR法检测肾脏TGF-β、OPN、IGF-I、COL-I、VDR、1α羟化酶、24羟化酶mRNA表达,骨骼TGF-β、OPN、IGF-I、COL-I、VDR、OPG、RANKL表达,Western blot法检测肾脏TGF-β、OPN、IGF-I蛋白表达改变。体外培养肾小管上皮细胞,观察1Gy、5Gy、10Gyγ射线照射及PTH(1~34)和25(OH)D3对其增殖和功能的影响。观察受1Gy、5Gy、10Gyγ射线照射后的肾小管上皮细胞培养上清液对体外培养成骨细胞增殖和功能的调节作用,以及TGF-β中和抗体、IGF-I中和抗体和OPN中和抗体对肾小管上皮细胞培养上清液对成骨细胞调节作用的影响。 结果 15Gy 137Cs-γ射线肾局部照射可致肾功能尤其是肾小管功能的进行性减退。肾脏体积缩小,肾小球肿大,Bowman氏囊囊腔狭窄甚至消失,部分肾小管上皮细胞变性、坏死,线粒体肿胀,线粒体嵴变短、减少、排列紊乱,肾间质出现明显的进行性纤维化;肾TGF-β1的mRNA和蛋白质表达量增加;肾1α羟化酶、24羟化酶、VDR mRNA表达量明显下降。股骨干重、灰重、腰椎和股骨BMD明显降低,胫骨和腰椎骨小梁体积、骨小梁宽度、骨小梁数减少,骨小梁间距增加,胫骨骨吸收表面、MAR增大;骨组织TGF-β1、IGF-I、OPN mRNA表达升高,RANKL/OPG比例升高;腰椎压缩和股骨三点弯最大载荷明显降低;血PTH、ALP、尿Pyd / Cr显著升高,血1α,25(OH)2D3显著降低。萌格旺治疗组肾功能和组织结构无显著改善,但血1,25(OH)2D3升高、尿Pyd / Cr降低、骨吸收表面降低、骨量提高、生物力学性能改善。1Gy、5Gy、10Gyγ射线照射后肾小管上皮细胞增 WP=6 殖能力降低,细胞数减少,1α羟化酶、24羟化酶mRNA 表达降低,TGF-βmRNA表达增高。PTH(1~34)可显著抑制肾小管上皮细胞增殖,促进1α羟化酶基因表达,抑制24羟化酶基因表达,而25(OH)D3对肾小管上皮细胞增殖的影响较小,可促进24羟化酶的表达,而抑制1α羟化酶基因表达。正常肾小管上皮细胞培养上清液可促进成骨细胞增殖、分化和相关基因mRNA表达,降低RANKL/OPG比值,提高碱性磷酸酶活性和矿化结节形成率。受不同剂量射线照射后的肾小管上皮细胞培养上清液对成骨细胞增殖、基因表达和矿化功能的促进作用降低,且剂量越高,作用越弱。抗TGF-β抗体、抗IGF-I抗体和抗OPN抗体均可部分影响肾小管上皮细胞对成骨细胞增殖和功能的调节作用。 结论 (1)15Gy 137Cs-γ射线局部照射大鼠肾脏引起肾组织病理和肾功能进行性损伤;(2)肾辐射损伤诱发明显的骨结构破坏、骨量减少、生物力学性能降低,呈骨转换加速的病理特点;(3)肾辐射骨损伤的主要机制是肾1α羟化酶活性下调致活性维生素D合成障碍,并出现继发性PTH升高,导致骨代谢失平衡;(4)1Gy、5Gy、10Gy γ射线可导致肾小管上皮细胞增殖和功能的降低;(5)肾小管上皮细胞培养上清液对成骨细胞增殖和功能有促进作用,可能是骨重建调节机制之一;(6)TGF-β、IGF-I、OPN参与肾小管上皮细胞对成骨细胞增殖和功能的调节。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R818

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