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重组HDL-抗乙肝病毒药物复合物的制备及其肝靶向作用的研究

蔡钦生  
【摘要】:HDL 由载脂蛋白 A-I(Apolipoprotein A-I,apoA-I)、卵磷脂、胆固醇等组成,可接 受肝外组织细胞流出的胆固醇将其带回肝脏,并通过其 apoA-I 与肝细胞表面 HDL 受体识别途径,将胆固醇酯释放入肝细胞,实现胆固醇从肝外细胞逆转运回肝脏。 apoA-I 约占 HDL 总蛋白的 70%,分子量为 28331,由 243 个氨基酸残基组成,其中 44~243 氨基酸残基组成了 8 个含 22 残基和 2 个含 11 残基的亲脂性强的 α 螺旋结 构。ApoA-I 起稳定 HDL 结构与识别、结合 SR-BI 等 HDL 受体的作用。 本研究分别采用了 DS.50-MnCl2法从人血浆提取获得 apoA-I, 冷丙酮-MnCl2法 从 FⅣ提取获得 apoA-I, 冷丙酮-等电点法从基因工程毕赤酵母菌表达物提取获得基 因工程apoA-I。这些apoA-I经Dot blotting 和 125I放射法测定均具有与SMMC-7721 肝细胞、HepG2 2.2.15 肝细胞和大鼠肝脏细胞结合的生物活性。 同时对阿昔洛韦进行了前药设计合成,利用阿昔洛韦和棕榈酰氯合成阿昔洛韦 的前体药物阿昔洛韦棕榈酸酯,收率达 68.0%。并通过紫外可见扫描光谱、红外吸 收光谱、质谱及 H 核磁共振谱、13C 核磁共振谱、重水交换谱、BB-DEPT 谱、1H-1H COSY 1 谱、 1H-1H TOCSY 谱、HSQC 谱及 HMBC 谱等确证该化合物为设计前药。 应用脱氧胆酸钠法和超声法可制备重组 HDL-那西肽复合物和重组 HDL-阿昔 洛韦棕榈酸酯复合物;其中脱氧胆酸钠法可将复合物粒径调控到约 20nm。 采用 HepG2 2.2.15 肝细胞模型进行抗乙肝病毒试验。结果显示人源 apoA-I 与基 因工程 apoA-I 的重组 HDL-那西肽复合物对 HBsAg 和 HBeAg 抑制率相当。以 HBsAg 抑制率 50%为指标,二者的抗病毒能力都是那西肽脂质体的 4 倍,是游离那西肽的 20 倍。 重组 HDL-阿昔洛韦棕榈酸酯复合物的抗乙肝病毒试验结果显示:人源 apoA-I 与基因工程 apoA-I 的重组 HDL-阿昔洛韦棕榈酸酯复合物对 HBsAg 和 HBeAg 抑制率 也相当;以 HBsAg 抑制率 20%为指标,二者的抗病毒能力都是阿昔洛韦棕榈酸酯脂 3 WP=6 复旦大学博士学位论文 质体的 20 倍,是游离阿昔洛韦棕榈酸酯的 20 倍,是阿昔洛韦脂质体的 40 倍,是 游离阿昔洛韦的 200 倍。 大鼠体内靶向试验显示,相比游离药物在肝脏的含量17.5%和血浆的含量53.3%, 人源 apoA-I 与基因工程 apoA-I 药物复合物在肝脏的含量分别达到 76.9%和 71.2%, 而血浆含量只有 8.5%和 10.2% 。由此可见,人源 apoA-I 和基因工程 apoA-I 的重 组 HDL-抗乙肝病毒药物复合物都具有肝靶向作用。


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