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《复旦大学》 2005年
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DNA损伤修复基因多态性与慢性苯中毒遗传易感性

张忠彬  
【摘要】:苯广泛应用于医药、化工、喷漆和制鞋等行业,其慢性毒性主要表现为骨髓造血功能的抑制,出现白细胞减少、再生障碍性贫血甚至白血病。在毒物代谢酶的作用下,进入体内的苯代谢活化形成与苯毒性密切相关的环氧化物、酚类和醌类化合物。通过对DNA的直接氧化作用,并与之形成加合物,它们可造成DNA的损伤。DNA损伤后,细胞主要通过碱基切除修复、核酸切除修复、重组修复和错配修复等途径来修复DNA损伤,这一过程涉及到参与修复DNA氧化损伤的基因(hOGG1、hMYH、hMTH1)、切除苯代谢物与体内大分子形成的加合物的基因(APE1、XPD)、修复DNA单链断裂损伤的基因(APE1、XRCC1、ADPRT)和修复DNA双链断裂损伤的基因(XRCC2、XRCC3)等。在这些基因内部存在有大量的单核苷酸多态位点,这些多态可以引起编码产物空间构象或者酶活性的改变,也可以引起编码产物表达量的改变,从而影响到机体修复DNA损伤的能力,与个体慢性苯中毒的发病风险密切相关。 为探讨DNA损伤修复基因多态性、苯接触水平和生活方式与慢性苯中毒遗传易感性的关系,我们设计了本次病例一对照研究。病例组为来自上海、广州、杭州和马鞍山的152名苯中毒工人,152名调查时正在从事接苯作业而没有慢性苯中毒表现的工人为对照组。采用Dosmeci等的评估方法,我们对研究对象的累积接触水平进行了估测,并调查了他们吸烟、饮酒等情况。职业流行病学调查结果表明,病例组和对照组的一般特征如性别、民族、年龄、工龄和累积接触评分在两组人群中的分布无统计学差异,表明病例组和对照组均衡可比。 为了对不能与前后序列构成酶切位点的单核苷酸多态性(SNP)进行有效检测,我们研究了创造酶切位点的限制性片断长度多态检测技术(CRS-RFLP)检测单核苷酸多态性的方法及其应用价值。结果表明CRS-RFLP是检测基因SNP的一种简便易行的有效方法,拓宽了RFLP的应用范围并很好地保持了该方法的一些优点。 应用聚合酶链反应-限制性片断长度多态检测技术(PCR-RFLP)和CRS-RFLP技术,我们研究了上述可能与慢性苯中毒发生关系密切的DNA损伤修复基因的常见多态与个体慢性苯中毒遗传易感性的关系,同时探讨了苯接触强度、生活方式等对个体慢性苯中毒发病风险的影响。结果表明: (1) 未检出XRCC2 Arg188His、XPD Met199Ile和XPD Tyr201His多态的突变基因型,XRCC3 Thr241Met、XPD Asp312Asn、hMTH1 Va183Met、hOGG1 Ser326Cys等多态的突变基因型的频率与国外研究结果存在差异,可能是不同种
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:R114

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