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《复旦大学》 2005年
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I_A钾离子通道与大鼠小脑颗粒细胞凋亡关系的研究

胡长龙  
【摘要】:细胞凋亡或称细胞程序性死亡,在组织正常发育、维持组织稳定中起着关键的作用。许多疾病例如癌症、自身免疫、神经退形性疾病都与细胞凋亡调节有关。目前的证据表明,钾离子的过分外流以及细胞内钾离子流失是细胞凋亡早期的关键环节。细胞内生理的K~+浓度是细胞内凋亡效应物的抑制因子。在许多类型细胞的凋亡中,细胞内K~+大量流失可能作为一种死亡的信号引发细胞自杀程序的执行,从而引发凋亡级联反应一系列关键事件的发生,包括caspase的激活,细胞色素c的释放,核酸内切酶激活。在众多种类的钾离子通道中,延迟外向整流钾通道(I_K)开放增加被普遍认为是引起细胞凋亡早期钾离子外流的关键因素,然而对于是否其他类型钾离子通道也参与细胞凋亡过程却知之很少。为了进一步了解细胞凋亡早期钾离子外流的机制,我们利用膜片钳、RNA干扰等手段对A型瞬时外向钾离子通道(I_A通道)与细胞凋亡的关系进行了研究。实验用低钾无血清培养诱导大鼠小脑颗粒细胞凋亡为凋亡细胞模型,研究分三部分进行,获得实验结果如下: 第一部分:原代培养6天后的大鼠小脑颗粒细胞用低钾无血清诱导引起细胞凋亡。凋亡细胞早期I_A电流显著增大(增大27%,n=31),并且I_A电流的稳态激活和失活特性也发生明显改变;2-iodomelatonin,一种褪黑素受体激动剂,能可逆性的抑制小脑颗粒细胞的I_A电流,同时改变了正常细胞I_A电流的稳态激活特性;4P-PDOT(褪黑素受体拮抗剂)不能阻断2-iodomelatonin对I_A电流的抑制作用,提示2-iodomelatonin对I_A电流的抑制可能并不通过褪黑素受体。该部分实验结果表明,2-iodomelatonin可以抑制低钾无血清诱导的颗粒细胞凋亡,这一作用可能与减少I_A电流有关。 第二部分:4-氨基吡啶(4-AP)是一种I_A通道特异阻断剂。小脑颗粒细胞上的实验结果显示,4-AP可逆性的抑制I_A通道电流,这种抑制作用具有浓度依赖性。此外,4-AP不仅可以减小I_A电流的幅度,还明显改变I_A通道的稳态激活和稳态失活特性。细胞存活实验结果显示,4-AP还可以浓度依赖性的降低由低钾无血清培养诱导的小脑颗粒细胞凋亡发生率,抑制小脑颗粒细胞凋亡时Caspase-3的活性及DNA片段化的产生。4-AP保护细胞对抗凋亡的最佳浓度是5mM。用全细胞电流钳模式记录细胞膜静息电位发现,5mM的4-AP并不改变细胞的静息膜电位,提高4-AP浓度至10 mM时,颗粒细胞膜静息电位才发生明显除极。这部分实验结果说明进一步表明了I_A电流与颗粒细胞凋亡的发生具有直
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:Q255

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【共引文献】
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