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《复旦大学》 2005年
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基于Endoglin靶的胶质瘤血管生成的MRI显像研究

张冬  
【摘要】:目的:(1)合成靶向Endoglin的空间稳定型脂质体MRI对比剂并评价其基本特性;(2)探讨靶向Endoglin的空间稳定型脂质体MRI对比剂评价胶质瘤血管生成的价值,从而为客观准确评价肿瘤血管生成建立活体的MRI方法。 材料与方法:(1)以叔丁氧碳基保护的双氨基聚乙二醇(Boc-NH-PEG-NHS)、氢化蛋黄磷酯酰乙醇胺(HEPE)为原材料,首先合成Boc-NH-PEG-HEPE,然后去除叔丁氧碳基(Boc基团),合成NH-PEG-HEPE。通过NH-PEG-HEPE和SPDP发生反应,得PDP-PEG-HEPE,用于桥接抗体和脂质体。(2)配制8个不同浓度的磁显葡胺溶液,用日立F-3000型荧光分光光度仪测定其荧光,建立标准曲线。并对其稳定性、回收率和精密度进行考察。(3)先制备含有PDP-PEG-HEPE的空间稳定脂质体(PDP-SLs),再通过二硫苏糖醇(DTT)将其还原为表面带有巯基的脂质体(HS-SLs),最后与SMPB衍生化后的IgG或抗Endoglin抗体相连接即可得空间稳定免疫脂质体(IgG-SLs或Endoglin-SLs),并用激光散射粒度分析仪行粒径分析。用钼蓝法测定磷脂浓度;用~(125)I标记法检测空间稳定免疫脂质体中抗体的连接效率、脂质体表面抗体密度;用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测空间稳定免疫脂质体中抗体的免疫活性。(4)采用薄膜法和冻融法制备基于Endoglin靶的钆空间稳定型免疫脂质体对比剂(Endoglin-Gd-SLs),并用同样方法制备IgG-Gd-SLs、Gd-SLs。采用透射电镜观察脂质体的形态。并对其粒径大小及粒径分布进行分析。利用荧光法测定脂质体中Gd的包封率,并计算其载药量。分析不同HEPC/Chol/mPEG-DSPE/PDP-PEG-HEPE比例、Gd-DTPA浓度、pH值、脂质体的粒径等因素对Gd-DTPA包封率和载药量的影响。并对其粒径稳定性、药物泄漏率进行考察。(5)40只皮下接种F98胶质瘤的Fischer344大鼠随机分为四组,分别静脉注射本研究合成的Endoglin-Gd-SLs、IgG-Gd-SLs、Gd-SLs及Gd-DTPA。于注射前、注射后即刻、5min、30min、1h、2h等时相点行MRI扫描,计算每个时相点的CNR和增强最明显时相点的相对信号强度,并比较各组的MRI增强特点。扫描结束后活杀动物,取材,行Endoglin免疫荧光;α-SMA、VEGF免疫组化染色。分别对Endoglin、α-SMA所标记的微血管计数(E-MVD、S-MVD),并计算二者之和(T-MVD)。同时用标记指数(LI)来反映VEGF阳性染色情况。分析各组增强最强时相点的相对信号强度与E-MVD、S-MVD、T-MVD及VEGF LI的相关性。 结果:(1)荧光法测定磁显葡胺含量的条件:激发波长275nm,发射波长312nm,pH范围6.0-8.0,线性范围5×10~(-5)mol/L—1mol/L。(2)所合成的IgG-SLs或者
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:R739.4

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