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Wnt信号通路参与心梗后心肌组织愈合过程的调控

陈丽君  
【摘要】:心肌梗死是严重危害人类健康的心脏病。而心脏破裂则是急性心肌梗死(AMI)致命的并发症,是导致AMI病人死亡的主要原因之一。多数心脏破裂发生在急性心梗的第一周内,且破裂部位多在新鲜梗死区。近年来,器官修复成为一个新的研究方向,心肌梗死区本身的修复过程已引起学者的关注。 急性心梗后,心肌组织的修复是以不完全再生的方式完成的,促进梗死区的愈合以提高心梗患者存活质量,是心梗治疗的新思路。但是,心肌损伤修复过程中诸多结构方面改变的机制目前还知之甚少,除了早期发生的心肌细胞坏死、凋亡和炎症浸润外,可以肯定的是,成纤维细胞以及血管内皮细胞、血管平滑肌细胞的增殖、迁移起到了至关重要的作用。 Wnt蛋白及其受体frizzled介导的信号通路是无脊椎动物和脊椎动物发育过程中起关键作用的信号转导通路之一,它参与了细胞增殖、分化、凋亡和细胞定位控制等过程。在脊椎动物的心脏发育过程中,也发现了Wnt信号转导途径的几个成员的表达。心脏病理过程中胚胎基因的重新表达是一种被普遍观察到的现象。 为了了解Wnt信号通路对急性心肌后梗死区愈合过程的可能调控机制,本研究从整体动物及细胞两个水平深入探讨了该信号通路与心肌梗死愈合的关系。 在建立大鼠急性心肌梗死模型基础上,用免疫组化和原位杂交方法检测大鼠急性心梗后心肌组织Wnt信号转导通路中两个关键的信号分子β-连环蛋白(β-catenin)和Dishevelled-1(Dvl-1)的表达变化,为Wnt通路在心梗愈合过程中的调控作用寻找直接证据。结果表明,心肌梗死后4天β-catenin在梗死区和边缘区的表达开始增加;7天时,其表达水平达高峰;14d后表达减弱,直至消失。β-catenin的上游信号分子Dvl-1的表达先于β-catenin,梗死后1天,Dvl-1 mRNA分子就可以很容易的在梗死边缘区被检测到,尽管此时尚不能检测到蛋白分子的表达。在心梗发生后4天,Dvl-1的表达显著升高并一直处于上调状态直到梗死后2周。在心梗14天后,Dvl-1的表达逐渐减弱,到28天时,已经降低到不能被检测出的水平。本部分研究结果显示在大鼠急性心梗后,β-catenin和Dvl-1的表达变化进程正好符合急性心梗后颗粒组织形成的时间进程,从而提示这些信号分子可能参与调控了心梗后心肌组织愈合过程中肌纤维母细胞以及血管内皮细胞的增殖和迁移等细胞生物学活动,为证实Wnt信号通路参与调控心梗后组织愈合过程提供了在体实验的证据。 为了进一步阐明Wnt信号通路调控成纤维细胞以及血管内皮细胞在该病理生理过程中所表现的细胞生物学行为的分子机制,需要在体外模拟在体Wnt信


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