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细胞凋亡与自噬在肝细胞癌侵袭及转移中的作用研究

史颖弘  
【摘要】:肝细胞肝癌是常见的恶性肿瘤之一,随着诊断技术及治疗手段的发展,近二十年来疗效已经有了很大的提高,但肝癌的转移复发仍是影响长期疗效的重要因素。深入研究肝癌转移的分子机制有助于发展更有效的治疗手段。已知转移灶的形成涉及肿瘤细胞的脱落、粘附、出血管、肿瘤血管生成及微转移灶的生长等,是一多步骤、低效率的过程。血流的冲击、低氧、营养缺乏、免疫系统的攻击、不适的组织微环境等将诱导大部分细胞死亡,转移过程细胞对死亡刺激的反应直接影响转移灶形成的成功率。高转移潜能细胞可能获得了某种耐受细胞死亡的机制而易于形成转移灶或表现为对药物治疗的抵抗,因此研究肿瘤细胞死亡与转移相互作用的分子机制有很重要的意义。 细胞死亡可以分为三大类,凋亡(Ⅰ型)、自噬性细胞死亡(Ⅱ型)、Ⅲ型(坏死)。凋亡及自噬性细胞死亡,甚至坏死均被认为是程序化细胞死亡方式,受严格的调控,有一系列基因及信号传导通路参与细胞死亡的调节。其中凋亡在肿瘤的发生、分化、耐药等环节中所起的重要作用已得到大量研究证实,但肿瘤细胞凋亡及自噬性细胞死亡在肿瘤转移中的作用尚不是很明确。 Caspases的激活障碍或过度的抑制是细胞耐受凋亡的重要机制。凋亡蛋白抑制物(IAPs)是唯一已知的内源性凋亡caspases抑制物,已知人类中有cIAP1、cIAP2、NAIP、Survivin、XIAP、Bruce、ILP-2及Livin八种IAP蛋白,其中许多蛋白发现在肿瘤中过度表达。但IAPs在肝癌中的表达及IAPs的表达变化对细胞凋亡、肝癌转移潜能的影响还有待阐明。我们研究发现高转移肝癌耐受不同凋亡刺激诱导的凋亡,而且可能与XIAP的过度表达有关。在不同转移潜能的肝癌细胞株中,上调/下调XIAP的表达可以改变细胞的凋亡敏感性,模拟Smac的化合物Compound 3抑制XIAP能增加细胞的凋亡敏感性。体外实验中,XIAP的调节能改变肝癌细胞的转移侵袭潜能。 自噬(Autophagy)在多细胞生物中主要生理功能为蛋白质的降解及细胞器的转换,维持细胞自身的稳定。但在持续或过度的刺激下有可能导致自噬性细胞死亡。自噬不但是细胞正常的生理反应而且参与很多病理过程,但在肿瘤中的作用还有争议。细胞在氨基酸缺乏时将诱导自噬,可能是细胞的一种保护机制。我们发现高转移潜能的肝癌细胞株耐受氨基酸缺乏诱导的细胞死亡,而且参与自噬过程的自噬相关基因ATG7、ATG8明显低表达,提示高转移潜能肝癌可能比较耐受自噬性细胞死亡,自噬性细胞死亡在肝癌转移中可能有重要作用。


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