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《复旦大学》 2006年
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尿毒症继发性甲旁亢发病机制及其手术治疗的研究

李海明  
【摘要】:第一部分:甲状旁腺全切加自体前臂移植治疗尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进的疗效观察 背景 继发性甲状旁腺功能亢进(甲旁亢)是尿毒症维持性透析治疗患者常见的并发症之一,不仅直接影响着患者的生活质量,还可以造成骨骼、心肌、造血系统、皮肤、脂质代谢等多系统的损害。由于积极控制血磷及活性维生素D的广泛使用,大多数患者经内科药物治疗都取得明显的疗效。在全世界范围内,继发性甲旁亢发生率较以往有所下降,重度甲旁亢需要接受甲状旁腺切除术治疗的比例也有一定的减少。尽管如此,随着血液净化技术的发展,维持性透析患者存活时间不断延长,严重的钙磷代谢紊乱及重度甲旁亢仍然是困扰临床医生的一个重要问题。特别是在中国,由于缺乏副作用小的新型磷结合剂及一系列治疗钙磷代谢紊乱的新药如钙受体激动剂等,使得尿毒症中继发性甲旁亢仍然是肾性骨病最主要的类型。对于药物活性维生素D治疗抵抗的严重继发性甲旁亢,手术治疗仍是安全可行的方法之一。 目的和方法 回顾性分析我院1997.5—2005.8月12例接受甲状旁腺全切加自体前臂移植术的患者。以治疗前后作为自身对照,旨在了解甲状旁腺术前B超定位与术中直接定位的符合率;观察术前术后血钙磷代谢、甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)、贫血、脂质代谢及透析充分性(KT/V、UUR)的变化。进而对手术治疗继发性甲旁亢的安全性和有效性给予客观的评价。 结果 12例患者平均切除甲状旁腺结节3.4枚,甲状旁腺总重量平均为3.06g。10例患者术中所切除的甲状旁腺结节与术前B超定位完全一致,符合率达95.2%。有1例患者在手术探查中新发现一枚较小的甲状旁腺结节约0.5cm~3,另有1例患者在术后3月B超发现颈部残留1枚甲状旁腺结节。 术后血钙、磷(mmol/1)1周(2.261±0.313、1.277±0.206)、1月(2.205±0.226、1.267±0.116)、3月(2.158±0.192、1.328±0.181)、6月(2.276±0.319、1.288±0.196)、12月(2.196±0.284、1.386±0.214),较术前血钙、磷(3.033±0.185、2.258±0.334)明显下降,有统计学意义(P<0.01)。术后血iPTH(pg/ml)1周(119.99±70.47)、1月(168.15±81.32)、3月(220.26 ±217.7)、6月(168.64±76.65)、12月(196.54±104.6)较术前血iPTH(1690.32±397.8)明显下降,具有统计学意义(P<0.01)。2例患者在3月时血iPTH超过300pg/ml,其中1例B超证实颈部残留一枚甲状旁腺结节,经过活性维生素D冲击治疗后均恢复到正常范围内。另有1例随访到5年时出现前臂移植的甲状旁腺结节样增生,手术切除后血iPTH恢复到正常范围。 术后3月甘油三脂(1.78±0.61mmol/l)较术前(2.07±0.47mmol/l)明显下降,有统计学意义(P<0.05)。术后3月红细胞压积(30.6±5.8%)较术前(26.48±4.89%)明显提高,血红蛋白由术前的87.25±13.47g/l上升到术后3月的105.67±16.21g/l,两者均有统计学意义(P<0.01)。术后3月透析充分性KT/V、UUR(1.668±0.173、0.696±0.041)较术前(1.567±0.195、0.667±0.054)升高,有统计学意义(P<0.01)。 结论 甲状旁腺全切加自体前臂移植能安全有效治疗药物抵抗的继发性甲旁亢,改善患者钙磷代谢紊乱。甲状旁腺全切加自体前臂移植能改善尿毒症继发性甲旁亢患者的贫血情况及血脂代谢的紊乱。甲状旁腺全切加自体前臂移植能改善尿毒症继发性甲旁亢患者的透析充分性。术前B超定位是可行的方法之一。 第二部分:COX2在继发性甲旁亢患者甲状旁腺组织中表达的研究 背景 正常的甲状旁腺细胞大多处于静止期,很少进入细胞周期进行有丝分裂;但是甲状旁腺细胞仍然保持着进入细胞周期进行分裂增殖的能力,在一定的因素的刺激下可以增生成为高功能的甲状旁腺结节。尿毒症继发性甲旁亢就是比较常见的一种甲状旁腺增生的疾病。尿毒症患者体内内环境的改变如低钙高磷及低活性维生素D的水平,都能刺激甲状旁腺细胞增生。 目前发现COX有两种同功酶,COX1和COX2。COX1原生型表达于大多数细胞内,参与维持正常的生理功能,如保持胃粘膜的完整性;即使在应激情况下或受到某些激素或生长因子激发时COX1可以保持不变或仅有2—4倍的改变。COX2为诱导型,静息时低表达,当细胞受到各种刺激时迅速合成,表达可以增加10—80倍。COX2不仅在炎症过程中发挥重要作用,而且对控制细胞生长产生影响。研究发现许多良性癌前病变和恶性肿瘤中均有COX2基因的扩增及其蛋白的高表达,提示COX2参与了肿瘤的发生与发展。 严重的继发性甲旁亢的本质是甲状旁腺细胞的弥漫性或结节性增生,细胞呈多克隆或单克隆样生长,类似与肿瘤的发生。故本研究旨在探讨增生的甲状旁腺组织中是否同样存在COX2的异常表达以及在不同增生程度的组织中表达有无差异,为今后的临床防治继发性甲旁亢提供实验依据。 方法 收集我院2004.3—2006.1开展甲状旁腺全切加自体前臂移植术后的甲状旁腺结节共26个。按照HE染色的形态学将其分为轻度弥漫性增生(腺泡结构轻度破坏,其结构可见)、重度弥漫性增生(腺泡结构明显破坏,其结构可以辨认)及结节性增生(基本没有腺泡结构,比较均一细胞)。采用免疫组化及免疫印迹的方法观察不同程度增生的甲状旁腺组织COX-1、COX2及增生指标PCNA的表达。 结果 26个结节中只有8个为弥漫性增生,其余18个结节均为结节性增生。免疫组化结果显示在增生的甲状旁腺组织中存在少量的COX-1的表达,然而COX2及PCNA的表达明显增加。免疫印迹发现在不同增生程度的甲状旁腺组织中COX2的表达存在差异:重度弥漫性增生的甲状旁腺组织COX2的表达要高于轻度弥漫性增生及结节性增生的甲状旁腺组织,分别为1.45倍和1.6倍(P<0.05),这与免疫组化观察到的变化趋势一致。结节性增生及重度弥漫性增生的甲状旁腺组织 PCNA的表达明显高于轻度弥漫性增生的甲状旁腺组织,分别为1.89倍和1.92倍(P<0.05),与免疫组化观察到的趋势一致。免疫共染色结果显示COX2高表达的部位与PCNA高表达的部位一致,提示COX2参与了甲状旁腺细胞的增生。 结论 本试验通过免疫组化和免疫印迹发现了COX—2在增生的甲状旁腺细胞中的高表达。而且其表达的部位与细胞PCNA的表达一致,提示局部的COX可能参与了甲状旁腺细胞的增生。 第三部分:尿毒症维持性血液透析患者血前列腺素水平与甲状旁腺激素的关系 背景 本试验第二部分在尿毒症增生的甲状旁腺细胞中发现了COX2的表达,并且推测其表达可能与甲状旁腺细胞的增生有关。为了进一步阐明是甲状旁腺结节内局部的COX2增多导致的甲状旁腺细胞增生,还是由于尿毒症患者存在前列腺素代谢紊乱所致的局部作用。本研究观察了不同甲状旁腺水平的尿毒症患者中花生四烯酸的环氧化酶代谢产物的水平。 花生四烯酸的环氧化酶途径中产生的前列腺素PGH2、PGI2及TXA2均为不稳定的产物,在体内经过复杂催化反应,最终代谢为比较稳定的PGE2、6—酮—前列腺素F1α及TXB2。 方法 选择我院血液净化中心的维持性血液透析患者60名,按照不同PTH的水平分为:A组:PTH<100 pg/ml、B组:100 pg/ml<PTH<300 pg/ml、C组:PTH>300pg/ml各20名。D组:正常成人10名作为对照组。以放免法分别测定四组患者血浆PGE2、6—酮—前列腺素F1α及TXB2的水平。 结果 尿毒症A、B、C组患者血浆PGE2水平分别为450.2±223.25ng/l、346.92±165.89 ng/l、419.08±198.18 ng/l较正常对照组206.23±138.6 ng/l均有不同程度的升高(P<0.05);但不同PTH水平的A、B、C三组之间无明显差异(P>0.05)。尿毒症A、B、C组患者血浆TXB2水平分别为253.36±282.32 ng/l、191.76±82.23 ng/l、223.24±238.62 ng/l,较正常对照组146.3±79.5 ng/l均有不同程度的升高(P<0.05);但不同PTH水平的A、B、C三组之间无明显差异(P>0.05)。尿毒症A、B、C组患者血浆6-Keto-PGF1α水平分别为8.39±4.5ng/1、8.54±5.98 ng/l、7.26±5.97 ng/l,较正常对照组18.6±8.7明显下降(P<0.01);但不同PTH水平的A、B、C三组之间无明显差异(P>0.05)。 结论 尿毒症血液透析患者存在血浆前列腺素水平代谢的紊乱。但是不同PTH水平的尿毒症患者环氧化酶2的代谢产物前列腺素水平无差异。 第四部分:磷通过COX—2途径促进人原代甲状旁腺细胞增生体外的研究 背景 导致甲状旁腺组织增生的常见原因是低钙高磷、低活性维生素D的活性及相应的受体水平密切相关。目前临床上在维持尿毒症血液透析患者血钙及活性维生素D的水平可以通过调整补钙、调节透析液中钙离子的浓度及口服补充活性维生素D等途径来很好的维持其稳定。但是作为甲旁亢的另一重要的刺激因素高磷血症,虽然临床上可以通过加强透析、使用含钙的磷的结合剂及一些新型的磷的螯合剂来进行干预,但是临床上仍然不乏高磷血症的发生。因此越来越多的研究者关注高磷对继发性甲旁亢作用机制的研究。 虽然许多研究均证实了高磷能够直接刺激甲状旁腺细胞的增生,但是对其下游作用途径的了解并不是很清楚。本试验的第二、三部分提示局部COX2可能参与了部分甲状旁腺细胞增生的发生与发展。为了进一步明确高磷能否通过刺激COX2的表达来促进细胞的增生,本试验实使用原代甲状旁腺细胞培养技术来观察其在高磷培养刺激对甲状旁腺功能及增生的影响。 方法 术后的甲状旁腺组织按照文献报道原代培养甲状旁腺细胞。采用不同浓度的磷(高磷、正常磷)来刺激原代培养的甲状旁腺细胞。测定培养液中的PTH来观察细胞的分泌功能。通过免疫印迹和Real Time PCR来观察细胞COX2及PCNA的蛋白和基因表达。 结果 高磷培养液能够刺激体外培养的原代甲状旁腺细胞分泌甲状旁腺激素。免疫印迹发现高磷能够刺激原代甲状旁腺细胞COX2及PCNA蛋白的表达,分别为1.42和1.25倍,具有统计学差异(P<0.05)。同样Real Time PCR也观察到高磷能在mRNA水平促进COX2及PCNA的表达(P<0.05)。 结论 原代培养的人甲状旁腺细胞在体外保持一定的分泌功能和增殖能力。高磷能刺激培养的甲状旁腺细胞激素的分泌。高磷能够通过COX2途径促进体外培养的人甲状旁腺细胞的增殖。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R653

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