中西医综合治疗中晚期胰腺癌的研究

【摘要】： 概述 胰腺癌的发病率近年来呈明显上升趋势。除早期手术切除外，现代医学并无治疗该病的有效手段，总体死亡率几乎与发病率持平。中晚期胰腺癌对常规放、化疗多不敏感，预后极差，1年生存率仅10％左右。一些报道提示，中医药治疗胰腺癌特别是中晚期患者有其优势所在，但相关的临床研究多为小样本的回顾性分析或个案报道，而中医药治疗胰腺癌的机理研究更是少见，因此迫切需要系统、深入的临床及实验研究来揭示中医药治疗在胰腺癌综合治疗中的作用和意义。 目的 通过回顾性及前瞻性临床研究和实验研究，了解中晚期胰腺癌中西医综合治疗的方法、疗效和作用机理，确定中西医综合治疗中晚期胰腺癌的价值。 方法 1．胰腺癌中医药治疗的探索： 通过文献复习提出胰腺癌的病因病机、辨证分型及治则。 回顾性分析60例中药(32例)或区域性动脉灌注化疗(28例)治疗的晚期胰腺癌，初步确定中医药治疗胰腺癌的疗效及特点。 2．胰腺癌中西医综合治疗的价值： 前瞻性随机对照临床研究：将42例局部晚期或伴有转移的胰腺癌患者随机分组，在给予区域性动脉灌注化疗(吉西他滨+顺铂或奥沙利铂)与胰腺肿瘤三维适形放疗(36～40Gy／1.8～2.0Gy)基础上，一组以清胰化积中药治疗(21例)，一组给予对照中药(21例)，比较两组的客观疗效、临床受益率、生存情况及不良反应。 回顾性临床研究：采用Cox比例风险模型对接受中西医综合治疗的134例中晚期胰腺癌患者进行预后的多因素分析，明确中药在该治疗模式中的作用。 3．清胰化积中药对实验性胰腺癌的作用及其机理探讨： 采用荷SW1990人胰腺癌裸小鼠模型，随机分组后，以不同剂量的清胰化积中药及化疗药物进行干预，观察药物的体内抑瘤作用。以流式细胞术检测药物对肿瘤细胞周期的影响，以表达谱基因芯片筛选药物作用后有差异性表达的基因，并以荧光定量PCR和免疫组化法对感兴趣的基因及其蛋白表达进行进一步检测。 结果 1．胰腺癌中医药治疗的探索： 文献研究表明，胰腺癌病因病机与“湿、热、毒”互结及其所致的功能失调有密切的关系。在临床辨证论治中多以清热解毒、理气化湿为原则。 回顾性研究中，以清胰化积为主中药治疗或区域性动脉灌注化疗的两组，客观有效率无显著性差异(P＞0.05)。中药组的生存情况优于化疗组，两组1年生存率分别为34.4％、11.3％，中位生存期分别为6.1个月、4.2个月(P＜0.05)；中位进展时间分别为2.9个月、1.6个月(P＜0.05)。不良反应中药组轻于化疗组。 2．胰腺癌中西医综合治疗的价值： 随机对照临床研究中，清胰化积中药组和对照组客观有效率分别为10％和0(P＞0.05)，临床受益率分别为44.4％和21.4％(P＞0.05)。清胰化积中药组的中位生存期为6.1个月，对照组4.3个月，半年生存率两组分别为50.7％、26.8％，1年生存率两组分别为16.4％、0(P＞0.05)。治疗相关不良反应两组间无显著性差异(P＞0.05)。 中西医综合治疗回顾性临床研究中，134例中晚期胰腺癌患者的总体半年、1年、2年、3年生存率分别是46.8％、21.0％、8.9％、8.9％，中位生存期为5.7个月。多因素分析提示，接受清胰化积中药治疗、CA19-9升高≥500 U／ml、伴有阻塞性黄疸、接受胰腺放疗为独立的预后因子(P＜0.05)，相对危险度分别为0.492，1.702，1.773，0.641。建立预后指数方程PI=—0.445X_4—0.709X_5+0.573X_6+0.532X_8。根据预后指数计算的生存期与患者实际生存时间能较好的吻合。随着预后指数的升高，患者的中位生存期、半年、1年生存率均呈现下降趋势(P＜0.05)，有助于患者预后的判断和治疗方案的制定。 3．清胰化积中药对实验性胰腺癌的作用及其机理探讨： 清胰化积中药对人胰腺癌SW1990细胞株体内生长有一定的抑制作用，中药组瘤重低于生理盐水组(P＜0.05)，3次实验重复，清胰化积中药各剂量组的抑瘤率约13～38％，其中中剂量组的平均抑瘤率约31％，不同剂量治疗组间未出现明显剂量-效应关系。流式细胞仪检测提示，清胰化积中药治疗后SW1990细胞增殖指数低于生理盐水组，G_0／G_1期细胞比例高于生理盐水组，G_2／M期细胞比例低于生理盐水组(P＜0.05)。各组的凋亡率无显著性差异(P＞0.05)。表达谱基因芯片筛选出清胰化积中药治疗后表达下调的基因7条。用荧光定量PCR法检测发现清胰化积中药治疗后Ski癌基因mRNA表达明显下调，验证了基因芯片结果。免疫组化实验提示，生理盐水组Ski蛋白表达阳性率高，达87.5％，且多呈强阳性表达。清胰化积中药组Ski蛋白阳性表达率及表达强度均较低，其中大剂量组Ski蛋白阳性表达率仅25％，与生理盐水组有显著性差异(P＜0.05)。 结论 1．“湿、热、毒”互结是胰腺癌发病的关键环节。临床胰腺癌治疗宜以清热解毒、理气化湿为原则。 2．在晚期胰腺癌的治疗中，以清胰化积为主的中药长期治疗，可稳定瘤灶，延长生存期。与化疗相比，该方副反应少、作用持久。 3．清胰化积中药结合区域性动脉灌注化疗、胰腺肿瘤三维适形放疗的综合治疗模式有可能提高局部晚期或伴有转移的胰腺癌的临床受益率、延长生存期，但最终的结论需扩大样本量，以达到统计学差异。 4．伴有阻塞性黄疸、CA19-9＞500U／ml为中晚期胰腺癌治疗后生存不良的预后因子。而接受胰腺肿瘤三维适形放疗及清胰化积中药治疗是患者长期生存的重要因素。 5．清胰化积中药对人胰腺癌SW1990体内生长有一定的抑制作用，其抑瘤作用无明显剂量—效应关系。 6．清胰化积中药抑制人胰腺癌SW1990体内生长的作用机理可能包括调节肿瘤细胞的细胞周期、下调Ski癌基因和蛋白的表达及改变其相关的信号传导等。

【学位授予单位】：复旦大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2006
【分类号】：R735.9