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《复旦大学》 2005年
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结核分枝杆菌—巨噬细胞相互作用的研究

雷建强  
【摘要】:结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)是已经发现的最为重要的传染性病原体之一,每年可以引起2—3百万人感染结核病。结核分枝杆菌是典型的胞内致病菌,它可以在宿主巨噬细胞内存活。巨噬细胞和结核分枝杆菌的初始相互作用中免疫调节因子(包括细胞因子、趋化因子及其它们的受体),在细菌能否引起机体发病中可能起着关键作用。目前,对于结核杆菌感染中趋化因子和趋化因子受体的了解十分有限。 为了弄清楚趋化因子和趋化因子受体在结核杆菌感染的巨噬细胞中的变化,我们利用活化的人巨噬细胞系U937作为结核杆菌感染的体外模型,应用基因芯片检测技术、半定量PCR、流式细胞术等手段来研究巨噬细胞在不同感染阶段(0小时,6小时,12小时和24小时)的趋化因子和趋化因子受体的表达谱。基因芯片的结果显示,结核分枝杆菌H37Rv感染巨噬细胞6小时和12小时都可以检测到有变化的基因,感染24小时,明显上调的基因有25条,其中显著上调的基因有22条。半定量RT—PCR证实了部分基因(IL-8,MIP1-α,RANTES,CXCR4和CCR5)的芯片检测结果。 我们在用基因芯片法检测了结核杆菌感染巨噬细胞后的全部趋化因子和趋化因子受体的表达变化中,发现两个重要的趋化因子受体CCR5和CXCR4是表达上调的,CCR5和CXCR4是人类艾滋病病毒HIV入侵人体细胞的两个重要辅助受体,结合我们在临床上观察到的有一部分的艾滋病患者同时患有结核病,我们推测趋化因子受体CCR5和CXCR4在结核分枝杆菌感染后的表达上调可能是结核病/艾滋病共患的另一个原因。 为了了解CCR5和CXCR4的上调表达是结核杆菌感染特异产生的还是炎症类致病菌都能产生的普遍现象,我们又用另一种致病菌伴放线放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)去攻击巨噬细胞,然后从mRNA和蛋白水平观测CCR5和CXCR4的表达变化,结果表明伴放线放线杆菌也能刺激这两个分子的上调表达。为了进一步揭示CCR5和CXCR4表达变化的分子机理,研究了结核分枝杆菌感染后巨噬细胞信号转导通路的变化,详细考察了CCR5和CXCR4的启动子结构,然后我们定位在MAPK通路和共同的调节因子YY1上。运用p38 MAPK的特异性抑制剂SB203580,我们研究其对CCR5,CXCR4和CCR5、CXCR4的共同的负调控转录因子YY1的表达影响。最终的实验结果表明在我们的模型中 CCR5和CXCR4的上调主要是p38 MAPK介导的,YY1依赖,这个结果表明CCR5和CXCR4的上调和MTB/HIV共感染之间的几乎没有关联。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:R378

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【参考文献】
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