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《复旦大学》 2006年
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CC型趋化因子与慢性荨麻疹发病关系的探讨以及特异性免疫治疗的临床和实验室研究

唐慧  
【摘要】: 慢性荨麻疹是指反复发作的、短暂的风团和瘙痒持续六周以上,其发病主要由Ⅰ型变态反应引起,即IgE与受体交联所致的肥大细胞脱颗粒及过敏介质的释放,其中最重要的成分是组胺。近期的研究提出的迟发相变态反应的概念认为,除了组胺之外,趋化因子、嗜酸粒细胞、Th细胞及其细胞因子在慢性荨麻疹的发病中也具有举足轻重的地位。迟发相变态反应的各种细胞和介质在慢性荨麻疹发病中的作用是目前的研究热点,但是其中有关于趋化因子与慢性荨麻疹发病的关系尚不完全明确。目前,在治疗慢性荨麻疹时主要运用组胺H1受体拮抗剂,除此之外,近几年来特异性免疫治疗(Specific immunotherapy)也越来越多的被应用于慢性荨麻疹的治疗。但是目前对特异性免疫治疗在治疗慢性荨麻疹的疗效方面的判定大多为临床的观察,缺乏临床对照的研究,而且对于特异性免疫治疗是否可以通过影响趋化因子的表达而发挥作用,目前也尚不明了。 本课题旨在研究CC型趋化因子家族中调节激活正常T细胞表达和分泌的细胞因子(RANTES)、单核细胞趋化蛋白—1,3(MCP-1,3)和巨噬细胞炎性蛋白—1α(MIP-1α)在慢性荨麻疹患者中的表达情况及其与变态反应中其他介质的关系,探讨CC型趋化因子在慢性荨麻疹发病机制中的作用,从而为制定相应的治疗方案提供依据;同时初步探索了特异性免疫治疗在治疗顽固性的慢性荨麻疹患者中的临床疗效和对RANTES及MCP-1表达水平的影响,旨在为慢性荨麻疹的特异性免疫治疗提供临床和实验室的依据。 本研究的第一部分首先应用逆转录—聚合酶链式反应(RT-PCR)的方法检测了31例慢性荨麻疹患者和22例正常对照外周血单一核细胞中(PBMCs)RANTES、MCP-1、MCP-3和MIP-1α的mRNA表达水平,同时检测了其中12例患者局部皮损处这四种CC型趋化因子mRNA的表达水平,并与11例正常对照比较;另外还分析了PBMCs中RANTES、MCP-1、MCP-3和MIP-1α的mRNA表达水平与血清IgE和ECP水平的相互关系,初步探讨了与变态反应密切相关的CC型趋化因子在慢性荨麻疹患者中的表达情况。在第二部分研究中,则首先采用皮肤点刺试验(Skin prick test)对慢性荨麻疹患者进行了吸入性和食入性过敏原的检测,并和慢性湿疹及正常对照比较,特别是比较这三者在粉尘螨阳性率方面的差异,随后通过定量的双抗夹心酶联免疫吸附测定(quantitative sandwichenzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)的方法检测粉尘螨点刺结果阳性的发作期、缓解期慢性荨麻疹患者外周血血清的RANTES和MCP-1的表达水,并与正常对照比较,从而进一步探讨CC型趋化因子与慢性荨麻疹疾病活动的关系及意义。在第三部分的研究中,将粉尘螨过敏的慢性荨麻疹患者随机分为两组,一组接受粉尘螨特异性免疫治疗,另一组不接受特异性免疫治疗,两组患者在发作期均给予咪唑斯汀口服治疗(10mg/d),症状缓解后即停口服药物,研究两组在疗效上的差异以及对RANETES和MCP-1的表达水平的影响的差异。 本课题第一部分的研究发现,慢性荨麻疹患者PBMCs中四种CC型趋化因子:RANTES、MCP-1、MCP-3、MIP-1α的mRNA表达显著高于正常对照(P<0.001),其局部皮损中RANTES和MCP-1的表达也显著高于正常对照(P<0.001),但MCP-3和MIP-1α在局部皮损中的表达与正常对照相比则无显著差异(P>0.05)。同时,相关性分析证实PBMCs中这四种CC型趋化因子的mRNA表达水平之间亦存在正相关(P<0.05),局部皮损中RANTES和MCP-1的mRNA表达水平也呈正相关(P<0.001),但PBMCs和局部皮损中相对应的趋化因子之间则没有显著相关性(P>0.05)。另外,慢性荨麻疹患者PBMCs中RANTES的mRNA表达水平与其血清总IgE和ECP的水平呈负相关(P<0.05);第二部分的研究结果显示在慢性荨麻疹患者中,过敏原的总阳性率为91.7%,显著高于慢性湿疹患者的总阳性率75.0%和正常对照的总阳性率6.0%(P均<0.001),其中粉尘螨的阳性率在慢性荨麻疹患者中为58.3%,显著高于湿疹患者的36.8%和正常对照的6.0%(P<0.01和0.001)。粉尘螨皮试阳性的发作期慢性荨麻疹患者血清中RANTES和MCP-1的蛋白表达水平均显著高于缓解期患者和正常对照,而缓解期慢性荨麻疹患者的RANTES和MCP-1的蛋白表达水平也显著的高于正常对照(P均<0.001),同时相关性分析表明,发作期患者RANTES和MCP-1的蛋白表达水平呈正相关(P<0.01)。第三部分的研究发现,与单用咪唑斯汀的患者相比较,在运用粉尘螨特异性免疫治疗联合咪唑斯汀治疗慢性荨麻疹患者后,特异性免疫治疗组在治疗后第16周末和第24周末的总有效率和症状积分下降指数(SSRI)均显著高于对照组(P<0.05和0.0001)。而且特异性免疫治疗组在减少每周发作次数和减少每周抗组胺药物用量方面的作用与对照组相比也更为明显(P<0.05和0.01)。两组在24周的随访期中,不良事件的发生率均无显著差异(P>0.05)。在治疗后第16周,特异性免疫治疗在更好的控制疾病的同时,对于RANTES和MCP-1蛋白水平的下调作用与对照组相比也更加明显(P<0.0001和0.01),且与临床起效的时间基本一致。 因此,在慢性荨麻疹中,存在RANTES、MCP-1,3和MIP-1α的mRNA表达水平的异常。粉尘螨过敏是慢性荨麻疹发病的一个明显的诱因,在粉尘螨过敏的 慢性荨麻疹患者中,RANTES和MCP-1蛋白水平的异常表达在慢性荨麻疹的发病中起到重要作用,而且与疾病的活动密切相关。粉尘螨特异性免疫治疗无论是从临床还是实验室的角度都显示了在治疗慢性荨麻疹方面的有效性,可以与组胺H1受体拮抗剂一起应用,尤其是用于治疗发作频繁,症状顽固的患者,是值得推荐的治疗慢性荨麻疹的方法。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R758.24

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