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《复旦大学》 2006年
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脱氢表雄酮及补肾宁心方对成骨细胞—免疫网络的调控作用

王凌  
【摘要】: 绝经后骨质疏松(Postmenopausal osteoporosis,PMO)是以绝经后骨量减少、骨微结构受损,导致骨脆性增加为特征的骨代谢性疾病。成骨细胞(osteoblast,OB)骨形成与破骨细胞(osteoclast,OC)骨吸收间的动态平衡构成了骨重建过程。自然绝经或去势手术后女性由于性激素缺乏导致骨丢失增加,骨质疏松症(osteoporosis)发生率高于同龄男性。PMO最主要与性激素紊乱及免疫失调密切关联。迄今为止,治疗PMO的方法主要是预防骨吸收。绝经后女性普遍应用的雌激素替代疗法也主要作用于骨吸收,但近来对长期运用雌激素治疗的安全性提出了质疑。作为骨形成细胞,OB在PMO的病理生理学及其导致的严重并发症—骨折中起关键作用。因而改善OB合成代谢的药物将是更有前景的围绝经期防治策略。 脱氢表雄酮(Dehydroepiandrosterone,DHEA)是体内最丰富的肾上腺甾体激素前体,其生物学功能并不能完全归结于其代谢产物。近年研究发现,绝经后女性的DHEA水平低于正常人群,并主张应用DHEA治疗PMO。但DHEA对骨代谢效应的生化和分子机制尚未阐明。近来研究提示中医药作为骨形成诱导药物具有良好前景。我们的补肾宁心方(Bushen Ningxin Decoction,BSNXD),具有补。肾宁心作用,能有效地防治PMO。 本研究拟通过如下体内外实验,以解析DHEA和BSNXD对OB增殖、凋亡及免疫功能的调控作用,以阐明DHEA和BSNXD防治PMO的分子机制。 第一部分脱氢表雄酮对成骨细胞-免疫网络的调控作用 目的探讨DHEA对骨组织形态、OB增殖和凋亡以及CD4~+T细胞Th1/Th2型细胞因子及协同刺激分子表达的调控作用;以及干预雌激素和雄激素受体信号及MAPK信号途径对DHEA效应的影响。 方法建立BALB/c小鼠PMO模型,分为OVX组、OVX+DHEA组、OVX+E2组,另设Sham组为假手术对照。取腰椎和股骨行骨组织形态计量分析;并取椎骨植块法培养OB,流式细胞术(FCM)分析增殖细胞核抗原(PCNA)表达;FCM检测各组鼠脾脏CD4~+T细胞内IL-2、IFN-γ(Th1型)和IL-4、IL-10(Th2型)的表达。颅骨酶解法原代培养鼠OB,在有或无DHEA存在的情况下,透射电镜观察DHEA对OB超微结构的影响;原代OB以雌激素受体(ER)拮抗剂ICI 182,780、雄激素受体(AR)拮抗剂Flutamide或U0126预处理后给予系列浓度DHEA或E2孵育,FCM分析OB DNA含量,Annexin V-FITC/PI双标记FCM分析细胞早期凋亡,Western blotting分析OB ERK1/2磷酸化状态;原代OB分别给予系列浓度DHEA或E2处理,实时定量RT-PCR和Western blotting分析OB芳香化酶、ERα、ERβ和AR mRNA转录及蛋白表达水平;颅骨酶解法培养鼠OB;MACS法分离CD4~+T;将OB或CD4~+T分别以溶媒、ICI 182,780、Flutamide或CsA预处理后,予以DHEA或E2培养并以LPS刺激;以FCM分析OB表面CD80、CD86以及CD4~+T细胞表面CD28、CTLA-4表达。 结果OVX组与Sham组相比,椎骨和股骨骨小梁面积显著下降(P<0.01),说明PMO模型成功建立;与OVX组相比,OVX+DHEA组及OVX+E2组腰椎、股骨骨小梁面积都明显增加(P<0.01)。透射电镜可见经DHEA诱导后的OB细胞器明显增多,内质网扩张,线粒体丰富等形态学改变。OVX组OB的PCNA表达与Sham组相比显著增高(P<0.05);与OVX组相比,OVX+DHEA组OB核内PCNA的平均荧光强度和阳性细胞百分率皆显著增高(分别为P<0.05和P<0.01);DNA含量分析显示,DHEA组的S期和G2/M期细胞百分率比对照组明显增加,G0/G1期细胞百分率明显下降,细胞增殖指数(PI)显著增加(P<0.01),而E2对OB细胞周期无显著影响;DHEA和E2可显著抑制血清饥饿诱导的OBs早期凋亡(分别为P<0.01和P<0.05),并诱导OB中ERKs的磷酸化(P<0.01);U0126而非ICI 182,780或Flutamide能有效地阻滞DHEA的上述效应,而E2对OB凋亡及ERKs磷酸化的效应可被ICI 182,780或U0126而非Flutamide所阻滞。OB中稳定表达芳香化酶、ERα、ERβ和AR mRNA及蛋白。与对照组比较,DHEA和E2显著增加芳香化酶mRNA、ERα和ERβmRNA及蛋白表达水平(分别为P<0.01和P<0.05);DHEA显著提高了ERβ/ERα比值;而E2则显著降低了ERβ/ERα比值(P<0.05);且DHEA而非E2可显著增加OB中芳香化酶、AR mRNA和蛋白表达水平(P<0.01)。经LPS刺激后,DHEA及E2组OB表达CD80、CD86(平均荧光强度和阳性细胞百分率)显著增加(分别为P<0.05和P<0.01);CsA可显著降低对照组及DHEA处理组受LPS刺激后OB表面CD80、CD86的表达(P<0.01),而ICI 182,780或Flutamide则无此效应;但E2对OB表面CD80、CD86表达的影响可被CsA或ICI 182,780而非Flutamide抑制。OVX组脾脏CD4~+T细胞内Th1型细胞因子(IL-2、IFN-γ)表达显著低于Sham组(P<0.05);而OVX+DHEA组和OVX+E2组显著高于OVX组(分别为P<0.01和P<0.05)。同时,OVX+DHEA组Th2型细胞因子(IL-4、IL-10)表达显著低于OVX组(P<0.01)。OVX组IFN-γ/IL-4比值明显低于Sham组(P<0.05);OVX+DHEA组和OVX+E2组IFN-γ/IL-4比值均显著高于OVX组(P<0.01);且OVX+DHEA组OB PCNA表达与CD4+T细胞IFN-γ水平呈明显正相关(相关系数r=0.931,P<0.05);与IL-4水平呈负相关(r=-0.815,P<0.05)。无论有无LPS刺激,E2组CD4~+T细胞表面CD28和CTLA-4(平均荧光强度和阳性细胞百分率)表达无显著改变(P>0.05);DHEA组在LPS刺激后CD4~+CD28~+T细胞百分比增加(P<0.05),而CD28,CTLA-4的平均荧光强度及CTLA-4的阳性细胞百分率无显著改变(P>0.05)。 结论DHEA可显著改善骨形态,并有效促进OB合成代谢有关的细胞器增加。DHEA经ER或AR非依赖途径促进OB增殖并抑制其凋亡,提示它可能直接经DHEA特异性受体发挥效应,而并非经转化为雄激素或雌激素后发挥作用;磷酸化ERK1/2参与介导这一作用。DHEA显著增加OB芳香化酶表达,有助于增加骨组织局部雌激素浓度;DHEA可显著增加鼠OB ERα、ERβ和AR水平,使OB对雌激素等配体的反应性增加。DHEA在体外经ER或AR非依赖途径,上调受LPS刺激的鼠OB协同刺激分子CD80、CD86表达,该作用可被CsA阻滞;DHEA可显著升高CD4~+T细胞Th1型细胞因子并降低Th2型细胞因子表达,形成Th1型免疫偏移,从而显著改善PMO的免疫状态;DHEA还可上调CD4~+T细胞CD28的表达,提示可改善骨—免疫调节网络。 第二部分补肾宁心方对成骨细胞-免疫网络的调控作用 目的探讨BSNXD对骨组织形态、OB增殖和凋亡以及CD4~+T细胞Th1/Th2型细胞因子及协同刺激分子表达的调控作用;并探讨干预雌激素和雄激素受体信号以及MAPK信号途径对中药血清效应的影响。 方法建立BALB/c小鼠PMO模型,分为OVX组、OVX+BSNXD组、OVX+DHEA组、OVX+E2组。另设Sham组为假手术对照。取腰椎和股骨行骨组织形态计量分析;并取椎骨植块法培养OB,FCM分析PCNA表达;FCM检测各组鼠脾脏CD4~+T细胞内IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10的表达。颅骨酶解法培养OB,在对照鼠血清或中药血清存在的情况下,透射电镜观察BSNXD药物血清对OB超微结构的影响。原代OB以ICI 182,780、Flutamide或U0126预处理后给予系列浓度对照鼠血清或中药血清孵育,FCM分析DNA含量,Annexin V-FITC/PI双标记FCM分析细胞早期凋亡;原代OB分别予以5-30%系列浓度的对照鼠血清或中药血清培养,实时定量RT-PCR分析OB芳香化酶、ERα、ERβ和AR mRNA转录水平;颅骨酶解法培养鼠OB,MACS法分离CD4~+T;将OB或CD4~+T分别以溶媒、ICI 182,780、Flutamide或CsA预处理后,予以系列浓度对照鼠血清、中药血清或E2培养并以LPS刺激;以FCM分析OB表面CD80、CD86以及CD4~+T细胞表面CD28、CTLA-4表达。 结果与OVX组相比,OVX+BSNXD组腰椎、股骨骨小梁面积明显增加(P<0.05)。透射电镜可见经20%药物血清诱导后的OB呈现典型的细胞器明显增多,内质网扩张,线粒体丰富等形态学改变。与OVX组相比,OVX+BSNXD组OB核内PCNA的平均荧光强度和阳性细胞百分率皆显著增高(P<0.05);DNA含量分析显示与相应对照组相比,10-20%药物血清组的S期和G2/M期细胞百分比明显增加,G0/G1期细胞百分比明显下降,PI显著增加(分别为P<0.05和P<0.01);10-20%的药物血清还可显著抑制血清饥饿诱导的OBs早期凋亡(分别为P<0.05和P<0.01);U0126,ICI 182,780或Flutamide都只能部分地阻滞BSNXD药物血清的上述效应。与相应对照组比较,10-20%BSNXD药物血清显著增加OB中芳香化酶、ERα、ERβ和AR mRNA表达水平(分别为P<0.01和P<0.05),且20%BSNXD药物血清显著提高了ERβ/ERα比值(P<0.01)。经LPS刺激后,BSNXD药物血清OB表达CD80、CD86(平均荧光强度和阳性细胞百分率)显著增加(P<0.01);CsA可显著降低对照组及中药血清组受LPS刺激后OB表面CD80、CD86表达(P<0.01),而ICI 182,780或Flutamide则无此效应。OVX+BSNXD组脾脏CD4~+T细胞内Th1型细胞因子(IL-2、IFN-γ)表达显著高于OVX组(P<0.05)。同时,OVX+BSNXD组Th2型细胞因子(IL-4、IL-10)表达显著低于OVX组(P<0.05)。OVX+BSNXD组IFN-γ/IL-4比值均显著高于OVX组(P<0.01)。且OVX+BSNXD组OBPCNA表达与CD4+T细胞IFN-γ水平呈明显正相关(相关系数r=0.943,P<0.05),与IL-4水平呈负相关(r=-0.934,P<0.05)。无论有无LPS刺激,BSNXD药物血清组CD4~+T细胞表面CD28和CTLA-4表达无显著改变。 结论BSNXD可有效促进OB增殖,显著改善骨形态。BSNXD药物血清在体外可经ER和AR等依赖途径促进OB增殖并抑制其凋亡,提示BSNXD在小鼠体内代谢新生的内生性成分含有ER和AR信号通路中的活性物质;多种信号转导途径包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号途径,磷酸化ERK1/2参与介导这一作用。BSNXD药物血清显著增加OB芳香化酶转录,有助于增加骨组织局部雌激素浓度;BSNXD药物血清还可显著增加鼠OB ERα、ERβ和AR转录,使OB对雌激素等配体的反应性增加。BSNXD药物血清在体外经ER或AR非依赖途径上调受LPS刺激后OB CD80、CD86表达,该作用可被CsA阻滞;BSNXD可显著升高Th1型细胞因子并降低Th2型细胞因子表达,形成Th1型免疫偏移,从而显著改善PMO的免疫状态,从而显著改善骨免疫内环境。因此,BSNXD与DHEA联合应用可能是一种更理想的PMO防治方案。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R96;R285.5

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3 沈学怀;DHEA对TM-3细胞生物学特性的影响及其生物转化规律研究[D];南京农业大学;2011年
4 陈敏;DHEA、运动通过PPARα对大鼠肝脏、心脏及肌肉中脂肪分解的调节作用[D];苏州大学;2004年
5 王子东;脱氢表雄酮对雄鼠血管平滑肌细胞增殖的影响及其作用机制的初步研究[D];中国人民解放军第一军医大学;2003年
6 李凡;雄激素对去势大鼠胰岛素敏感性及血脂的影响[D];中国人民解放军军医进修学院;2007年
7 杨志坚;甘薯DHEA检测体系及其含量的影响因素研究[D];福建农林大学;2008年
8 徐礼;脱氢表雄酮对支气管上皮细胞上皮间质转化的作用及机制[D];中南大学;2012年
9 阚启明;脱氢表雄酮硫酸盐(DHEAS)及脑内谷氨酸能神经系统对应激的影响[D];沈阳药科大学;2002年
10 唐雪峰;高脱氢表雄酮山药种质资源及其抗肿瘤和抗氧化的研究[D];福建农林大学;2010年
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