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《复旦大学》 2006年
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基于瓜尔胶包衣的口服结肠定位释药系统

季崇敏  
【摘要】: 口服结肠定位释药系统近二十年来倍受关注,它可用于结肠局部病变的治疗,在蛋白、多肽类药物的口服给药上也具有广阔的应用前景。5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)仍是目前治疗结肠癌的一线化疗药物,其普通口服制剂吸收不规则,临床给药以静脉注射为主。静注会产生较强的全身毒副作用,病人的顺应性差,治疗效果不佳。吲哚美辛(indomethacin,IDM)通过抑制环氧化酶等多种途径抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡,在一定程度上可预防和治疗结肠癌。然而非甾体类抗炎药对胃肠道的刺激和毒性反应限制了它在结肠癌化学预防中的长期应用。因此将5-FU和IDM制成口服结肠定位释药系统,可以避免药物对上消化道的刺激和结肠前吸收,提高结肠局部病灶的药物浓度,减少全身毒、副作用,改善治疗效果。 本课题以最适合结肠靶向转运的小丸为剂型,瓜尔胶为生物可降解材料,立足最具结肠靶向特异性的酶促发释药机制,结合pH敏感和时间控制机制,研制5-FU和IDM结肠定位释药系统,以获得制备结肠靶向给药系统的可靠技术,为临床治疗/预防结肠癌提供疗效确切、毒副作用低的5-FU和IDM的新剂型。 首先分别以瓜尔胶和Eudragit FS30D为内层酶敏感衣及外层pH敏感衣在流化床内对载药丸芯进行双重包衣,制备pH敏感-酶促发双重控制的结肠定位释药小丸,考察影响小丸的释药因素。结果表明,外衣层Eudragit FS30D不使用增塑剂,包衣增重在30%左右可保护药物在0.1mol/L HCl及pH6.8PBS中不释放,而进入pH 7.4PBS后衣膜迅速溶解,0.5~1 h内释药完全。Eudragit FS30D作为pH敏感包衣材料(pH阈值为7)对环境的pH的响应灵敏,可以保护药物安全通过上消化道至回肠,在pH值为7~8的回肠液的促发下迅速释药。内衣层瓜尔胶遇水形成凝胶可以阻滞药物的释放,阻滞能力随着瓜尔胶粘度的增加及衣层厚度的增大而增大。当瓜尔胶的粘度为5200~5500cps时,包衣增重达550%左右可降低5-FU(水溶性药物)1h的释药量从100%到10%;而对于难溶性药物IDM,瓜尔胶衣层仅增重44%即可达到相同的效果。5-FU双重包衣小丸(Eudragit FS30D 30%,瓜尔胶580%)在模拟胃肠道pH梯度释放介质中第5h开始释药,此后在酶促作用下4h释药完全,如无瓜尔胶水解酶的存在,需12h左右才能释药完全。IDM双重包衣小丸(Eudragit FS30D 30%,瓜尔胶44%)在pH梯度释放介质中4.5h后开始释药,此后酶促作用下8 h释药完全,无酶存在时需18 h才能释药完全。因此,与速释载药丸芯及肠溶Eudragit FS30D包衣小丸相比,2种模型药的EudragitFS30D/瓜尔胶双层包衣系统均显示出较好的结肠靶向性。 将乙基纤维素与瓜尔胶混合后对载药丸芯进行单层包衣,制备时间依赖-酶促发双重控制的结肠定位释药小丸。控制瓜尔胶和乙基纤维素的比例及包衣厚度可实现延迟释药5 h,实现药物靶向于结肠释放的目的。随着混合衣层中乙基纤维素比例的增加及包衣厚度的增大,释药时滞延长。通过析因设计-效应面优化法筛选较优处方。结果表明,对5-FU小丸而言,当瓜尔胶与乙基纤维素的比例为1:2,包衣增重为405%时,释药时滞为5h,此后酶促作用下5h释药完全,无酶存在时7h左右释药完全。瓜尔胶与乙基纤维素的比例为1:1,包衣增重为105%的IDM小丸5 h的释药量小于5%,此后酶促发下19h释药完全,而无酶存在时19h的释药量为65%左右。乙基纤维素延长释药时滞的同时降低了混合衣层对瓜尔胶水解酶的敏感度。 分别以载药丸芯和Eudragit FS30D包衣小丸为对照,研究犬口服5-FU和IDM的Eudragit FS30D/瓜尔胶双重包衣小丸的药物动力学;以载药丸芯为对照,研究犬口服5-FU和IDM的瓜尔胶-乙基纤维素混合包衣小丸的药物动力学。结果表明,与参比制剂相比4种结肠定位释药小丸均可在体内延迟药物释放。除了IDM的Eudragit FS30D/瓜尔胶双重包衣小丸体内延迟吸收时滞(2.84h)小于体外释药时滞(4.5h)外,其余小丸的体内外释药时滞接近。表明Eudragit Fs30D/瓜尔胶双重包衣技术和瓜尔胶-乙基纤维素混合包衣技术均能够有效延迟药物释放至结肠局部,具有较好的结肠靶向性,有望提高5-FU和IDM防治结肠癌的有效性和安全性。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R94

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