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《复旦大学》 2007年
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运用内源性表型方法发现海洛因依赖相关基因

张丹丹  
【摘要】: 目的:探索μ、δ和κ阿片受体基因(分别为OPRM1、OPRD1和OPRK1)与海洛因首吸感觉之间的关联关系,同时探索三个阿片受体基因与线索诱发海洛因渴求的相关性。 方法:我们在上海征集了336个汉族海洛因依赖者,并把海洛因依赖人群根据自报告首吸感觉分为两组,感觉舒服大于难受的为正组,感觉难受大于舒服的为负组。在每个基因上挑选标签单核苷酸多态位点(tSNPs),并对这些位点进行基因分型。在两个组之间进行基因型频率和等位基因频率的分布差异比较。同时比较tSNP所组成的单倍型频率在两个组之间的分布差异。其中308名参加了线索诱发海洛因渴求实验,这些个体暴露于海洛因相关环境线索,likert分级法评定暴露前后海洛因渴求程度。考察三个阿片受体基因与线索诱发海洛因渴求的相关性。用“连锁不平衡”(LD)方法和“多因子降维法”(MDR)来检测基因—基因交互作用。 结果:位于OPRM1基因上的三个tSNPs的等位基因频率在正组和负组中显著不同。它们分别是rs696522(比数比(odds ratio[OR])=3.06,p=0.0013),rs1381376(OR=3.16,p=0.0008),and rs3778151(OR=3.12,p=0.0004),关联关系在调整混杂因素和多重检验校正之后仍然存在。多因素(包括性别、首吸年龄、首吸原因)非条件logistc回归分析结果显示位点rs12404612(位于OPRD1)基因型CT与海洛因首吸感觉相关(p=0.03)。rs16918909(位于OPRK1)等位基因C与海洛因首吸感觉相关(p=0.048)。多重校正后,这两位点与海洛因首吸感觉的关联关系消失。μ阿片受体和κ受体、μ阿片受体与δ受体之间存在交互作用,对海洛因首吸感觉有影响(rs3778151与rs482387:0.000101;rs3778151与rs16918941:0.000321)。首吸海洛因正向组的个体消耗掉的海洛因比负向反应的个体有显著性增多。 非参数分析结果提示,μ、δ和κ阿片受体基因多态对线索诱发的海洛因渴求无影响。把海洛因渴求程度以中心值为分界线,分为高组和低组,进行卡方分析和多因素非条件logistic回归分析。rs1799971(位于OPRM1)的等位基因频率在两个组之间具有显著性差异,p值等于0.014,在考虑了首吸原因,首吸年龄,性别和基线渴求等因素之后,logistic分析显示rs1799971等位基因A与海洛因渴求程度相关(p=0.015)。OPRD1基因位点rs678849的基因型频率在环境诱发渴求程度不同的两个组之间存在显著性差异(p=0.020),多因素(包括性别、首吸年龄、首吸原因,基线渴求)非条件logistic回归分析结果显示,rs678849基因型TC与海洛因渴求程度相关(p=0.006)。上述两位点与海洛因渴求程度的相关性在多重校正后消失。OPRK1与线索诱发海洛因渴求无关。位点rs508448和rs16918938之间存在强交互作用(p=0.000269),这两位点单点分析结果显示对线索诱发海洛因渴求无影响。 结论:自报告首吸海洛因正向感觉与OPRM1相关,没有发现很强的证据支持OPRD1、OPRK1与海洛因首吸感觉相关,发现μ阿片受体和κ受体、μ阿片受体与δ受体存在相互作用,对海洛因首吸感觉有影响。没有发现很强的证据支持单个阿片受体基因与线索诱发海洛因渴求程度相关,OPRK1与OPRD1存在强烈的交互作用,影响线索诱发海洛因渴求程度。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R749.64

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