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《复旦大学》 2007年
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口服与经皮肤途径的ERT对手术绝经妇女T淋巴细胞功能的影响

夏贤  
【摘要】: 研究背景 近年的不少研究提示雌激素在机体免疫功能和免疫介导性疾病中起重要作用,其机制可能和雌激素受体有关。妇女绝经后体内女性激素急剧下降,其免疫功能也发生了很大变化。随着雌激素替代治疗(estrogen replacement therapy,ERT)的广泛应用,其对绝经后妇女免疫功能的影响也受到人们的关注。但关于ERT对绝经妇女免疫平衡影响的研究还很少,且ERT对绝经妇女免疫细胞上雌激素受体(estrogen receptor,ER)亚型表达的影响也尚未见报道。 第一部分不同浓度雌二醇对去势小鼠脾细胞雌激素受体表达及Th1/Th2平衡的影响 目的 研究不同浓度雌二醇(estradiol,E_2)对去势小鼠脾细胞雌激素受体亚型及辅助性T细胞1(T-helper 1,Th1)和辅助性T细胞2(T-helper 2,Th2)之间平衡的影响。 方法 将10周龄雌性BALB/C小鼠脾细胞分为7组:青年组、假手术组、去势对照组,以及去势+E_2(10~(-11)mol/L、10~(-10)mol/L、10~(-9)mol/L、10~(-8)mol/L)各四组,培养72小时。收集脾细胞,提取脾细胞总RNA,逆转录—聚合酶链反应(reversetranscription polymerase chain reaction,RT-PCR)方法检测ERα、ERβmRNA表达。收集培养上清液,酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测细胞因子干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-2(IL-2)和白细胞介素-4(IL-4)水平,以了解Th1/Th2平衡的关系。 结果 1、去势对照组ERα、ERβmRNA水平较青年组和假手术组明显下降(P<0.05和P<0.01);去势+E_2(10~(-10)mol/L)组ERα、ERβ的表达较去势对照组升高(P<0.05和P<0.01);去势+E_2(10~(-8)mol/L)组ERα、ERβ的表达较去势对照组有下降趋势。 2、去势对照组IFN-γ、IL-2水平较青年组和假手术组明显升高(P<0.01);而去势对照组IL-4水平较青年组和假手术组下降(P<0.05);去势+E_2(10~(-10)mol/L)组的IFN-γ、IL-2水平明显低于去势对照组(P<0.01),而IL-4水平高于去势对照组(P<0.05);去势+E_2(10~(-8)mol╱L)组IFN-γ水平反而明显高于去势对照组(P<0.01),IL-2水平较去势对照组有增高趋势,而IL-4有下降趋势。 结论 1、不同浓度E_2对去势小鼠脾细胞上ERα、ERβ表达起不同调节作用。我们的结果支持雌激素在生理范围内对ER为正向调节,超生理范围为负向调节这一观点。 2、小鼠去势影响脾细胞Th1/Th2平衡的变化,出现Th1漂移现象。而生理浓度的E_2能改善Th1漂移,部分恢复Th1/Th2的平衡。 3、雌激素通过和ERα、ERβ结合影响小鼠脾细胞的Th1/Th2平衡。 第二部分口服与经皮肤途径的ERT对手术绝经妇女T淋巴细胞功能的影响 目的 研究口服与经皮肤途径的雌激素替代治疗对手术绝经妇女T淋巴细胞雌激素受体亚型表达的影响及对T淋巴细胞功能的影响。 方法 将手术绝经0.5~1.5年以内的妇女分为两组,分别为口服组和皮贴组,每组12人,分别使用雌二醇片(1mg/天)和半水合雌二醇贴片(1.5mg/周),用药3个月。用药前后采用“改良Kupperman评分法”、“绝经期生存质量量表”评估围绝经症状和生存质量的情况;全自动微粒子化学发光免疫分析系统(ACCESS)检测静脉血中E_2和FSH水平;流式细胞仪(FCM)测定外周血T淋巴细胞亚群;ELISA法检测T淋巴细胞分泌细胞因子IFN-γ、IL-2和IL-4水平,以了解Th1/Th2之间平衡的关系;实时荧光定量RT-PCR技术检测T淋巴细胞上ERα、ERβmRNA的表达;免疫印迹法(Western-blot)和免疫荧光法(immunofluorescence)检测T淋巴细胞上ERα、ERβ蛋白质表达。 结果 1、口服组和皮贴组用药后围绝经症状得到明显改善,生存质量得到明显提高(P均<0.01),且两组间无明显差异。 2、口服组和皮贴组用药后血清E_2水平均明显高于用药前(P<0.01),血清FSH水平均明显低于用药前(P<0.01),且两组间无明显差异。 3、口服组和皮贴组用药后外周血CD3~+细胞较用药前有明显增加(P<0.01),且CD4~+/CD8~+细胞比值较用药前明显上升(P<0.01);两组间无明显差异。 4、口服组和皮贴组用药后IL-2和IFN-γ分泌较用药前明显下降(P均<0.01),且两组间无明显差异;两组用药后IL-4分泌较用药前明显增加(P<0.01和P<0.05),均改善了Th1/Th2平衡。 5、口服组和皮贴组用药后T淋巴细胞ERαmRNA和蛋白质表达均明显高于用药前(P均<0.01);且用药后ERβmRNA和蛋白质表达有增加趋势。两组间ERα、ERβ表达均无明显差异。 结论 1、口服组和皮贴组治疗后E_2水平较用药前明显升高,FSH水平较用药前明显降低,其围绝经症状和生存质量均得到明显改善和提高。 2、口服组和皮贴组治疗后外周血CD3~+细胞均较用药前明显增加,且CD4~+/CD8~+细胞比值均较用药前明显上升。 3、口服组和皮贴组用ERT后IL-2、IFN-γ均分泌下降,且IL-4分泌增加,改善了Th1/Th2平衡。 4、口服组和皮贴组用ERT后T淋巴细胞上ERα表达均明显增加,且血清E_2升高和ER表达的增加是一致的。 5、口服和经皮肤途径的ERT均能改善手术绝经妇女的T淋巴细胞功能,且雌激素主要通过T淋巴细胞上的ER(主要为ERα)发挥作用。 6、绝经早期较低剂量短期的激素治疗能有效缓解绝经相关症状,并对免疫功能有改善作用。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R458.7

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