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《复旦大学》 2007年
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氯乙烯接触工人染色体损伤的遗传易感性研究

仇玉兰  
【摘要】: 氯乙烯单体(vinyl chloride monomer,VCM)是一种重要的化工原料,主要用于合成聚氯乙烯。随着石油工业的迅速发展,氯乙烯的产量在全球直线上升。我国目前年产量约占全球产量的1/10,已成为世界聚氯乙烯生产大国。因此,庞大的职业接触氯乙烯人群的健康问题值得关注。 VCM是确定的人类致癌剂,可导致多系统、多器官肿瘤的发生。对其致癌机制的研究认为主要是VCM活性代谢产物导致遗传物质损伤而启动致癌过程。目前,发达国家VCM职业接触限值多为1ppm(2.79mg/m~3,PEL),而我国VCM时间加权平均容许浓度(PC-TWA)为10mg/m~3,短时间接触容许浓度为(PC-STEL)25mg/m~3,高于西方国家卫生标准数倍。在我国现行卫生标准接触浓度情况下,能否对接触工人的遗传物质产生损害作用还需进一步探讨。而且在同样接触条件下,并不是所有个体都会发生肿瘤,提示接触VCM个体肿瘤的遗传易感性不同。肿瘤遗传易感性差异的影响因素主要与代谢酶表达差异、DNA修复能力不同以及细胞周期调控蛋白活性不同有关。目前有关VCM代谢酶基因多态与毒性的关系已经研究得比较清楚,但DNA损伤修复基因多态与毒性关系的研究报道尚少,而细胞周期调控基因多态与毒性关系的研究还未见报道。 本研究通过接触VCM工人累积接触剂量的较准确计算,来评估累积接触剂量和VCM作业工人肝损伤及染色体损伤之间的关系,探讨接触较低浓度VCM时的主要效应标志物;通过人群研究探讨DNA损伤修复基因和细胞周期调控基因多态与VCM致遗传物质损伤之间的关系,为寻找易感性标志物,早期发现易感人群,提供基础研究资料。 本次研究对VCM接触工人的肝功能(血清丙氨酸氨基转移酶,ALT)和肝B超以及利用胞质分裂阻滞微核试验方法(简称CB微核试验)对染色体损伤情况进行检测,结果显示VCM接触组和对照组肝功能和肝B超检测结果差异无统计学意义,但VCM接触组外周血淋巴细胞微核细胞率(简称微核率)显著高于对照组,提示外周血淋巴细胞微核率可以作为评价低浓度VCM暴露的效应指标。 继而以外周血淋巴细胞微核率作为染色体损伤的效应指标,应用PCR-RFLP和CRS-RFLP法对VCM接触工人的DNA损伤修复基因和细胞周期调控基因的多态位点进行检测,应用Poisson回归分析和PHASE 2.0.2软件分析各基因多态位点及其单倍型与染色体损伤之间的关系。 选择参与BER和NER过程的7个DNA损伤修复基因:APE1、XPC、XPG、XPA、ERCC1、XPF、XPD,对其10多态位点进行检测和分析。结果在调整年龄、性别、累计接触剂量以及吸烟、饮酒等因素后,XPC PAT+/-和+/+与野生型-/-相比,FR=0.8486(95%CI:0.7322~0.9891),P<0.05;XPF T2063A位点突变型TA/AA与野生型TT相比,FR=0.5275(95%CI:0.3303~0.7943),提示上述两个位点突变是VCM致染色体损伤的保护因素。而XPA A23G位点突变型AG/GG与野生型从相比,FR=1.2435(95%CI:1.0472~1.4835),P<0.05;XPD Lys751Gln这一多态位点突变型XPDc.751 Lys/Gln+Gln/Gln与野生型XPDc.751 Lys/Lys相比,FR=1.1976,(95%CI:0.9834~1.4474),P<0.05,提示XPA A23G和XPDLys751Gln这两个多态位点突变是VCM致染色体损伤的危险因素。其余基因未发现与VCM致染色体损伤有关。对XPC(c.499-PAT-c.939)的单倍型分析结果显示,Hap(AAA/BAA)微核率显著高于Hap(AAA/AAA)(A代表野生型等位基因,B代表突变型等位基因),差异有统计学意义,说明携带该种单倍型对的个体为VCM致染色体损伤的易感人群。XPD(c.312-c.751)的单倍型分析结果显示,携带Hap(BA/BB)的个体微核率显著高于野生型Hap(AA/AA),表明两个位点突变增加了VCM致染色体损伤的易感性。 对细胞周期调控基因多态性的研究,选择P53、P21和CCND1等3个基因的6个多态位点进行检测和分析。结果在调整年龄、性别、累计接触剂量以及吸烟、饮酒等因素后,只有P53Intron6多态与VCM致染色体损伤有关,FR=1.23(95%CI:0.97~1.55),P<0.05。未发现其他基因与VCM致染色体损伤有关。对P53(c.72-intron3-intron6)的单倍型分析结果显示,Hap(BBB/AAA)和Hap(BAB/AAA)微核率显著高于Hap(AAA/AAA),调整后的FR和95%CI分别为1.48(1.05-2.06)和1.82(1.06-2.92),差异有统计学意义。应用荧光实时定量PCR测定VCM暴露工人P53、P21和CCND1mRNA的表达水平,结果显示随累积接触剂量的增加,P53和P21的表达均有一定程度的增加,但差异无统计学意义。P53和P21 mRNA表达显著相关,证实VCM致染色体损伤是通过P53-P21-CDK-Cyclin经典途径修复的。 综上所述,在我国现行职业卫生标准下,VCM仍可对遗传物质产生损伤;DNA损伤修复基因和细胞周期调控基因多态与VCM致染色体损伤有关。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R114

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