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《复旦大学》 2007年
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叶酸受体靶向对比剂磁共振显像实验研究

叶彤  
【摘要】: 第一部分Folate-BSA-Gd-DTPA的制备 目的:制备BSA-Gd-DTPA和folate-BSA-Gd-DTPA,测定成分并作叶酸受体磁共振显像和化学荧光显像。方法:DTPA与乙酸酐形成的DTPA双酸酐,以摩尔比50∶1与BSA合成BSA-DTPA,后者再与GdCl_3螯合,透析分离游离的Gd~(3+),得到BSA-Gd-DTPA。叶酸与EDC反应,再以摩尔比10∶1共价耦联上BSA-Gd-DTPA。采用电感耦合等离子体原子发射光谱仪测量BSA-Gd-DTPA中Gd~(3+)的含量。采用紫外可见光分光光度仪测量folate-BSA-Gd-DTPA中叶酸的含量。人肝癌细胞SMMC-7721与folate-BSA-Gd-DTPA、BSA-Gd-DTPA和Gd-DTPA结合后行磁共振T1加权扫描,对其信号作定性分析。将BSA和folate-BSA标记上FITC,与SMMC-7721结合后作荧光显像。结果:成功制备了BSA-Gd-DTPA和folate-BSA-Gd-DTPA。BSA-Gd-DTPA中Gd~(3+)的含量为11.01mg,Gd~(3+)的联接率为70%,装载量为8.47%。Folate-BSA-Gd-DTPA中叶酸的含量为63.27mg。T1加权图像示SMMC-7721结合folate-BSA-Gd-DTPA产生的信号高于BSA-Gd-DTPA和Gd-DTPA,并且,结合folate-BSA-Gd-DTPA产生的信号随SMMC-7721浓度的减小而减小。FITC-folate-BSA可使SMMC-7721细胞膜荧光染色,而FITC-BSA则无明显荧光染色。结论:Folate-BSA-Gd-DTPA可作为叶酸受体靶向磁共振对比剂应用。 第二部分Folate-BSA-Gd-DTPA对正常小鼠的磁共振显像 目的:研究folate-BSA-Gd-DTPA对正常小鼠的磁共振显像表现、体内分布及代谢特点。方法:将30只小鼠随机分为三组,分别给予Gd-DTPA、BSA-Gd-DTPA和folate-BSA-Gd-DTPA。采用1.5T MRI行T2加权和T1加权平扫,以及注射这三种对比剂后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、18h和24h的T1加权增强扫描,测量平扫与增强后各个时间点下腔静脉、肝脏、肌肉和肾脏皮质的T1加权信号,比较上述部位的相对强化率,并观察胆囊腔内对比剂的显示情况。结果:三组下腔静脉的相对强化率在增强后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h和12h差异有统计学意义。三组肝脏的相对强化率在增强后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、18h和24h差异有统计学意义。三组肌肉的相对强化率在增强后30min和1h差异有统计学意义。三组肾脏皮质的相对强化率在增强后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、18h和24h差异有统计学意义。Folate-BSA-Gd-DTPA组肾脏皮质的相对强化率在增强后4h、6h、8h、12h、18h和24h高于BSA-Gd-DTPA组。BSA-Gd-DTPA组和folate-BSA-Gd-DTPA组在增强后18h和24h,分别有80%和90%在胆囊腔内显示高信号对比剂。结论:BSA-Gd-DTPA和folate-BSA-Gd-DTPA可使血管、肝脏和肾脏皮质明显持续地强化,部分可经肝胆途径排泄。Folate-BSA-Gd-DTPA可实现肾脏皮质的磁共振靶向显像。 第三部分Folate-BSA-Gd-DTPA对肝癌原位移植裸鼠的磁共振显像 目的:研究folate-BSA-Gd-DTPA对肝癌原位移植裸鼠的磁共振显像表现,探讨其对肝癌靶向诊断的价值。方法:人肝癌细胞SMMC-7721培养扩增,将含有1.0×10~7个活细胞的悬液0.2ml接种于裸鼠腋部背侧皮下。当皮下肿瘤形成后行手术切除,剪成0.5mm~3大小瘤块,接种于裸鼠肝脏。将肝癌原位移植术后3-4周的20只裸鼠随机分为两组,分别给予BSA-Gd-DTPA和folate-BSA-Gd-DTPA。采用1.5T MRI行T2加权和T1加权平扫,以及注射这两种对比剂后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、18h和24h的T1加权增强扫描,测量平扫与增强后各个时间点肿瘤、肝脏和肾脏皮质的T1加权信号,比较肿瘤的相对强化率,并观察肿瘤—肝脏对比噪声比的变化规律。分析肿瘤在注射这两种对比剂后的强化表现,与病理结果作对照。结果:裸鼠肝癌原位移植均获得成功。所有20个肿瘤均被MRI检出,大小7.4mm×6.8mm-14.8mm×12.1mm。增强后2h、4h、6h、8h、12h、18h和24h,folate-BSA-Gd-DTPA组肿瘤的相对强化率高于BSA-Gd-DTPA组。Folate-BSA-Gd-DTPA组的肿瘤—肝脏对比噪声比在增强后8h达到高峰。Folate-BSA-Gd-DTPA组肿瘤内部强化超过肝脏实质,而BSA-Gd-DTPA组则始终低于肝脏实质。肿瘤的强化方式与其大小和病理有关。结论:Folate-BSA-Gd-DTPA可实现肝癌的磁共振靶向显像,具有定性诊断的价值。
【关键词】:叶酸 受体 靶向对比剂 磁共振成像 肝癌 动物模型
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R445.2
【目录】:
  • 中文摘要4-7
  • 英文摘要7-12
  • 前言12-19
  • 第一部分 Folate-BSA-Gd-DTPA的制备19-27
  • 材料与方法19-22
  • 结果22-23
  • 讨论23-24
  • 参考文献24-27
  • 第二部分 Folate-BSA-Gd-DTAP对正常小鼠的磁共振显像27-48
  • 材料与方法27-30
  • 结果30-31
  • 讨论31-34
  • 参考文献34-48
  • 第三部分 Folate-BSA-Gd-DTPA对肝癌原位移植裸鼠的磁共振显像48-73
  • 材料与方法48-52
  • 结果52-54
  • 讨论54-57
  • 参考文献57-73
  • 结论73-74
  • 综述 叶酸受体靶向显像与靶向治疗的研究进展74-86
  • 研究生期间发表文章86-87
  • 致谢87-88

【参考文献】
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