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《复旦大学》 2007年
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血管生成相关基因在人脑动静脉畸形中的差异表达以及瘦素对其出血机制的探讨

谢清  
【摘要】: 第一部分血管生成相关基因在人脑动静脉畸形不同部位的差异表达 目的:通过应用功能分类基因芯片研究人脑动静脉畸形(brainarteriovenous malformations,BAVM)不同结构部位的血管生成相关基因的表达特点。方法:6例脑动静脉畸形,分别在“供血动脉”,“引流静脉”、“畸形团血管”和“周边脑组织”4个不同部位取材,进行血管新生芯片杂交,获得各基因点的数值型信号强度。以“周边脑组织”芯片上各基因点的信号强度为自身对照,分别计算“畸形团血管”、“供血动脉”和“引流静脉”芯片上与之相对应的各基因点的比值。取比值大于或等于2,以及小于或等于0.5的因子,归纳总结出基因表达水平有明显差异的。应用逆转录PCR反应对其中随意选取的9个基因验证表达。结果:经过分析和比较,共筛选出44个明显异常的基因。上调的39个,下调的5个,其中生长因子和受体相关基因18个(含4个下调基因),黏附分子相关基因6个,基质蛋白相关基因6个,转录因子基因5个,细胞因子和趋化因子基因9个(含1个下调基因)。经逆转录PCR反应验证后,首次发现瘦素基因在畸形团部分有高表达。讨论:本实验用功能分类基因芯片研究BAVM尚属首次,集中筛选血管生成相关的基因,获得了许多以往未在BAVM中报道或深入研究的基因。BAVM的畸形团部分存在活跃的血管重构。首次发现瘦素基因在BAVM畸形团上有高表达。深入研究这些异常表达的基因,将为阐明BAVM的机制开辟了许多新的切入点。 第二部分瘦素在人脑动静脉畸形出血中的表达和作用 目的:研究瘦素和其相关细胞因子在人脑动静脉畸形出血中的表达和作用。方法:应用基因芯片法、半定量逆转录-聚合酶链反应(PCR)、实时定量PCR、免疫组化、Western印迹法等在转录和翻译水平检测瘦素、瘦素受体以及信号转导和转录活化因子3(Signal transducers and activators of transcription,STAT3)等在BAVM中的表达。结果:基因芯片法、半定量逆转录PCR和Western印迹法发现瘦素在已出血BAVM的畸形团上的转录和翻译表达明显升高。实时定量PCR法和免疫组化法比较已出血和未出血BAVM的瘦素表达(转录和翻译水平),也都发现瘦素和相关因子在已出血BAVM的畸形团中表达明显升高。讨论:瘦素和其相关细胞因子在BAVM的畸形团中表达升高,而且在已出血的BAVM比未出血的畸形团高。这表明瘦素和其介导的JAK/STAT信号传导通路在BAVM的畸形团中有激活,瘦素很可能与BAVM的破裂出血和发展关系密切。在细胞和分子水平上探讨瘦素及其相关因子对BAVM出血的作用机制,有助于开拓新的治疗思路和方法以预测和减少BAVM破裂出血的发生。 第三部分瘦素在大鼠自发性脑出血后早期变化的初步研究 目的:BAVM出血以脑内血肿多见,与已建立的自发性脑出血大鼠(intracerebral hemorrhage,ICH)模型的出血表现类似。本实验的目的是初步研究ICH后瘦素等相关因子在出血后早期的变化,并与凝血酶活性、神经功能障碍、脑水肿、热休克蛋白水平变化等指标相比较。方法:自发性脑出血大鼠模型(EICH)建立后,分5部分,分别检测EICH后凝血酶活性、脑含水量、行为学测试,以及Western印迹法检测热休克蛋白27(heat shock protein,HSP 27)和HSP 32,实时定量PCR法检测瘦素、瘦素受体和STAT3表达水平。结果:凝血酶活性在EICH后1h就明显升高,在24h仍处于较高水平,而对侧基底节和对照组的凝血酶活性较低。脑肿胀程度,其随时间变化而增加,在EICH后第3天达到高峰。大鼠在造模后第1天即出现明显神经功能障碍,经过2周逐步有所恢复。HSP 27和HSP 32水平在EICH后第1天就升高,第3~7天达高峰,第14天特别是HSP 32出现明显下降。EICH后24hr瘦素的表达升高5倍,瘦素受体的表达升高1.5倍,STAT3的表达为0.8倍。讨论:通过瘦素在大鼠EICH后的表达明显升高,结合本研究的第二部分结果更证明瘦素与BAVM脑出血后的变化和发展关系密切。另外,对瘦素等相关因子在ICH大鼠模型中的初步检测结果发现大鼠ICH后瘦素、小分子量热休克蛋白、凝血酶和脑水肿等存在一定的时间变化曲线,提示脑出血后瘦素与出血、脑水肿的变化、血肿吸收以及神经系统功能修复等的关系都是值得进一步研究的方向。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R743.4

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