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《复旦大学》 2007年
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经冠脉自体骨髓单个核细胞移植治疗扩张型心肌病的实验与临床研究

金波  
【摘要】: 骨髓干细胞是具有自我复制和多向分化潜能的多能干细胞,可作为受损心肌组织修复的供体细胞。骨髓单个核细胞(BMMNCs)为一组多潜能干细胞的混合体,在原发性扩张型心肌病(DCM)领域的应用研究尚处于起步阶段,可能为终末期心血管疾病提供新的治疗途径。本课题实验研究部分以新西兰兔为研究对象,经耳缘静脉注射盐酸阿霉素,建立心肌病心衰模型,密度梯度离心法分离自体BMMNCs,应用心导管技术,模拟临床经冠状动脉途径输注,旨在评价BMMNCs移植对阿霉素心肌病新西兰兔心功能及心肌间质重塑的影响;临床研究部分采用随机、对照、前瞻性的临床试验,旨在评价经冠脉自体BMMNCs移植治疗DCM的有效性和安全性,并初步探讨其内在机制。 第一部分经冠脉自体骨髓单个核细胞移植治疗扩张型心肌病的实验研究 [目的]建立新西兰兔扩张型心肌病模型,应用光镜、电镜、心肌核素显像和血流动力学指标评价该模型;密度梯度离心法分离自体BMMNCs,应用心导管技术,模拟临床经冠状动脉途径输注,旨在评价BMMNCs移植对阿霉素心肌病新西兰兔心功能及心肌间质重塑的影响。 [方法]经耳缘静脉注射盐酸阿霉素建立新西兰兔DCM模型,血流动力学指标和血清BNP测定评价心功能改变;~(99m)Tc-MIBI心肌灌注显像明确正常组和模型组心肌灌注的差异;光镜观察心肌组织形态学特点;透射电镜观察心肌组织超微结构的改变。将存活兔随机分为冠脉移植组和对照组,经塑性的4F造影导管,冠脉内输注DAPI标记的自体BMMNCs,术后4周评价BMMNCs的分化和转归,测定血流动力学指标和血清BNP评价心功能的改变;左心室心肌CVF、MMP-2和MMP-3的半定量分析评价BMMNCs移植对心肌间质重塑的影响。 [结果] DCM模型组~(99m)Tc-MIBI心肌核素显像示心室壁变薄,心腔扩大,心尖部灌注减低;心肌组织形态学和超微结构的改变亦符合扩张型心肌病的特征。BMMNCs移植4周后,冠脉移植组与对照组比较,血流动力学各项指标改变均具有统计学意义,冠脉移植组兔血清BNP显著降低(P=0.012),心肌组织MMP-2和MMP-3的表达呈下降趋势,左心室CVF的增加亦显著低于对照组。荧光显微镜观察到DAPI标记的BMMNCs在心肌组织中出现,而透射电镜尚无法证实心肌组织中存在外来移植细胞。 [结论]兔阿霉素心肌病模型能够较好地模拟临床病理生理过程,为干细胞移植治疗DCM的基础研究提供理想的动物模型;经冠脉自体BMMNCs移植治疗阿霉素心肌病新西兰兔,利于植入细胞在心肌组织中富集,改善心功能,并通过抑制MMPs的应激性改变而延缓心肌间质重塑中胶原代谢进程。 第二部分经冠脉自体骨髓单个核细胞移植治疗扩张型心肌病的临床研究 [目的]采用随机、对照、前瞻性的临床试验,旨在评价经冠脉自体骨髓单个核细胞移植治疗扩张型心肌病的有效性和安全性,并初步探讨其内在机制。 [方法]连续入选28例扩张型心肌病患者,随机分组,细胞移植组(16例)行经冠脉自体BMMNCs移植联合标准药物治疗;对照组(12例)仅接受标准药物治疗。临床随访6个月,应用超声心动图评价心脏收缩功能和几何参数改变;PET/CT评价~(13)N-NH3心肌灌注显像和~(18)F-FDG心肌代谢显像的变化;SPECT评价~(99m)Tc-MIBI心肌灌注的改变;血清氮末端脑钠素前体(NT-proBNP)测定间接评价心功能的改变;6分钟步行试验评估运动耐力;明尼苏达心衰问卷评价患者生活质量。 [结果]经冠脉自体BMMNCs移植3个月后,细胞移植组左室射血分数(LVEF)由(28.31±4.52)%提高至(31.17±4.61)%(P=0.003),与对照组比较则无统计学差异(P=0.126),6个月后,细胞移植组LVEF有进一步提高的趋势,但与3个月比较无统计学差异;PET/CT示心肌~(13)N-NH3灌注和~(18)F-FDG代谢显像显著改善;SPECT示~(99m)Tc-MIBI心肌灌注显像改善;NT-proBNP、6分钟步行试验和明尼苏达生活质量评分的改变均具有统计学意义。 [结论]经冠脉自体BMMNCs移植治疗扩张型心肌病安全而有效,可能是通过BMMNCs转分化为心肌细胞和血管内皮细胞而改善心功能。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R542.21

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