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《复旦大学》 2007年
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HIFU治疗肿瘤的实验研究及临床应用

吴双杰  
【摘要】: 据WHO预测,恶性肿瘤将成为21世纪危害人类健康的头号杀手。但就目前情况而言,对于一些肿瘤特别是中晚期肿瘤,任何一种常规治疗(手术切除、化学疗法或放射疗法)均不能单独成为根治肿瘤的手段。高强度聚焦超声(HighIntensity Focused Ultrasound,HIFU)是近几年快速发展的先进的热疗技术,它能将超声波聚焦于深部肿瘤组织,通过高热效应使肿瘤组织在短时间内(0.1秒~0.5秒)凝固坏死,而对超声波所穿过的组织和靶区周围的正常组织无损。HIFU作为一种有效的和非侵入性的肿瘤治疗方法已开始引起肿瘤热疗领域的关注。本课题研究在体内外环境中不同热剂量超声热疗的局部效应及机理,探讨HIFU治疗对机体抗肿瘤免疫功能的影响,以期为HIFU的临床应用提供依据。 第一部分高强度聚焦超声对实验性乳腺癌的量效关系研究 目的:1探讨不同强度HIFU对小鼠4T1肿瘤细胞株杀伤和抑增殖作用的量效关系;2观察HIFU对小鼠4T1乳腺癌移植瘤的治疗作用。 方法:以不同强度的HIFU辐照小鼠4T1乳腺癌细胞株后,经苔酚蓝染色法,计算杀伤率;以MTT法连续4天观察OD值;评估肿瘤细胞增殖率,分析HIFU对4T1乳腺癌细胞株杀伤的量效相关性;建立小鼠4T1细胞移植瘤模型后,观察不同HIFU照射剂量辐照后肿瘤体积变化及病理形态改变。 结果:HIFU强度分别为500W/cm~2、1000W/cm~2及1500W/cm~2辐照治疗对体外4T1乳腺癌细胞的杀伤率分别35.34%,78.92%及80.56%;HIFU强度分别为强度为500W/cm~2和1000 W/cm~2的HIFU组小鼠肿瘤体积明显小于对照组,抑瘤率分别达52.22%和72.27%。 结论:HIFU治疗在体外对4T1小鼠乳腺肿瘤细胞有直接杀伤作用,且能降低肿瘤细胞的增殖能力;HIFU对小鼠在体4T1乳腺癌移植瘤的生长有抑制作用。 第二部分高强度聚焦超声对小鼠抗肿瘤免疫功能的影响 目的:1探讨HIFU治疗对荷瘤小鼠机体免疫功能的影响;2观察HIFU治疗后局部HSP70的表达情况。 方法:采用MTT法比较HIFU组及对照组小鼠脾淋巴细胞对4T1肿瘤细胞的杀伤率;用流式细胞仪检测两组小鼠外周血淋巴细胞胞内Th1型及Th2型因子的水平;以免疫组化染色法观察两组小鼠在HIFU照射后,局部HSP70表达水平。 结果:HIFU组脾淋巴细胞杀伤率为56.98%,高于对照组,差异有统计学意义;HIFU组Th1/Th2细胞因子比例为2.00,与对照组比较,差异有统计学意义;HIFU治疗后肿瘤组织局部HSP70表达为强阳性,而对照组为阴性表达。 结论:HIFU提高了荷瘤宿主的脾淋巴细胞对4T1肿瘤细胞的杀伤率,且改变了荷瘤机体的免疫抑制状态;HIFU治疗后肿瘤局部HSP70表达增加。 第三部分高强度聚焦超声诱导小鼠抗肿瘤免疫功能的机制研究 目的:探讨HIFU治疗引起机体抗肿瘤免疫功能变化的机制。 方法:采用DEAE-52 cellulose离子交换层析和ConA-Sepharose 4B亲和层析,分离纯化HIFU治疗后小鼠肿瘤局部表达的HSP—肽复合物,以此免疫小鼠,观察其对不同肿瘤细胞株二次攻击的抵抗力。 结果:HSP70-4T1抗原肽复合物免疫组小鼠和HIFU治疗组小鼠在接受4T1乳癌肿瘤细胞攻击后成瘤率降为10%,且6周生存率明显高对照组;但该两组小鼠在接受H22腹水瘤细胞攻击后无免疫保护作用,成瘤率为100%,六周生存率为0~0.1,与对照组之间无显著统计学差异。 结论:HIFU治疗组及HSP70-肽复合物治疗组均可产生机体对同源肿瘤的抵抗力,而对异源肿瘤无明显免疫能力;由HIFU治疗激发的特异性抗肿瘤免疫可能与HSP70—肽复合物有关。 第四部分HIFU治疗晚期胰腺的临床研究 目的:1分析高强度聚焦超声治疗晚期胰腺癌的临床疗效;2探讨HIFU对机体免疫功能的影响。 方法:应用HIFUNIT-9000型HIFU仪对65例Ⅲ~Ⅳ期胰腺癌患者进行治疗,以VAS法评估治疗前后患者疼痛程度改变,以B超、CT观察治疗前后肿瘤大小及影像学特征变化,观察治疗前后CA199水平;并与17例未行HIFU治疗的晚期胰腺癌患者作对照;采用流式细胞技术检测65例HIFU组患者治疗前后外周血中CD4+/CD8+及γδT的比例。 结果:65例患者治疗后,疼痛减轻52例(80.0%),治疗后VAS评分下降,与治疗前比有显著差异(P<0.01);56例(86.1%)治疗后肿瘤组织多普勒B超显示血供减少;CT证实HIFU组治疗前后肿瘤增长幅度小于对照组,存在统计学差异;HIFU治疗后患者外周血中CD4+/CD8+及γδT的比例高于治疗前,存在统计学差异。 结论:HIFU治疗不仅能缓解晚期胰腺癌患者的疼痛症状,提高生活质量,还能提高机体的抗肿瘤细胞免疫。 总结论 肿瘤的超声热疗具有十分显著的局部效应,能激起荷瘤机体的抗肿瘤免疫,既顺应外科学微创的发展趋势,又符合现代肿瘤治疗学中综合治疗的原则,在肿瘤的常规治疗总体疗效不尽人意的现状下,HIFU是一项具有很强应用价值和广阔发展前景的肿瘤辅助治疗手段。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R730.5

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