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不同基因背景下调节性T细胞的差异性诱导及其对病毒性心肌炎发病的影响

蒋正刚  
【摘要】:病毒性心肌炎(viral myocarditis,VMC)是一类临床常见的心血管系统感染性疾病。近年来在我国和欧美各国病毒性心肌炎的发病率呈上升趋势,已成为青少年不明原因猝死的主要原因之一。不仅如此,病毒性心肌炎的慢性化还可导致扩张性心肌病的发生,已经成为心脏移植手术的重要原因之一。迄今,病毒性心肌炎的治疗仅限于保守治疗,并无有效的针对病因的治疗,其根本原因在于其发病机制还不完全清楚。因此,阐明病毒性心肌炎的发病机制具有重要的理论和实践意义。 病毒感染是病毒性心肌炎的重要病因之一,其中肠道病毒尤其是B3型柯萨奇病毒(Coxsackievirus group B type 3,CVB3)感染引起的病毒性心肌炎占发病人数的一半以上。CVB3通过其受体(柯萨奇病毒—腺病毒受体,Coxsackievirus-adenovirus receptor,CAR)和辅助受体(Decay accelerating factor,DAF)感染心肌细胞并进行复制繁殖。在病毒性心肌炎的小鼠模型中发现CVB3可以通过其编码的Pro2A改变心肌细胞骨架或通过衣壳蛋白VP2与促凋亡蛋白Siva结合诱导心肌细胞凋亡等直接途径引起心肌细胞的损害。但更多的研究表明病毒感染诱发的免疫反应可能是引起心肌细胞损伤的主要原因,Woodruff等人在胸腺切除小鼠或者用抗体清除T细胞后发现小鼠死亡率和心肌炎严重程度明显降低,首次证明了T细胞免疫应答在病毒性心肌炎发病中的作用。而Opavsky MA等人进一步在CD4或CD8基因敲除小鼠中发现心肌炎的严重程度在CD4敲除小鼠中明显减弱而在CD8基因敲除小鼠中则反而加重,提示了CD4~+细胞的致病作用。 研究发现,CVB3感染不同品系的小鼠,导致了不同程度的心肌炎症和死亡率。同样在流行病学调查中发现,CVB3感染在不同人群中导致了不同的临床预后,大部分人感染后只表现为隐性感染或普通的感冒症状,只有少部分人进一步发展为病毒性心肌炎或慢性扩张性心肌病。探讨CVB3感染不同人群或不同品系小鼠导致不同预后的原因,将有助于进一步了解VMC的发病机制。因此在本研究中,我们用CVB3感染两种不同品系的小鼠BALB/c和C57BL/6,观察其在感染后心肌炎的发病情况同病毒感染复制的能力以及病毒感染诱发的免疫反应两个方面之间的关系,结果显示CVB3感染后BALB/c小鼠的心肌炎严重程度明显高于C57BL/6小鼠。进一步研究发现CVB3本身对BALB/c和C57BL/6小鼠心肌细胞具有相似的感染能力,感染后在心肌细胞中的复制能力以及病毒蛋白的表达也无明显差异。而对免疫反应的研究发现,CVB3感染后BALB/c小鼠心脏局部浸润的CD4~+T细胞明显多于C57BL/6小鼠,而CD8~+T细胞的数量则没有明显差异,同时心脏局部和血清中TNF-α和IFN-γ等细胞因子的水平也明显高于C57BL/6小鼠。提示了免疫反应的差异与病毒性心肌炎严重程度的相关性。 由于调节性T细胞在维持免疫耐受以及调节机体对病毒的免疫应答中扮演了重要的角色,其数量或者功能的改变将直接影响疾病的进程。那么在病毒性心肌炎的发病过程中调节性T细胞是否也起到调控免疫应答的作用?不同人群或不同品系小鼠在CVB3感染后心肌炎严重程度的差异是否与调节性T细胞的比例和功能的差异相关?哪些因素将影响CVB3感染后调节性T细胞的比例和功能?在本研究中我们利用BALB/c和C57BL/6小鼠对CVB3感染后病毒性心肌炎严重程度的差异,探讨了调节性T细胞在病毒性心肌炎发病过程中的作用以及在不同基因背景下CVB3感染对调节性T细胞的诱导能力的差异及其机制。 第一部分BALB/c和C57BL/6小鼠在CVB3感染后病毒性心肌炎的发病情况 一、BALB/c和C57BL/6小鼠在CVB3感染后病毒性心肌炎严重程度的差异 病毒性心肌炎以病毒感染后心肌间质炎性细胞浸润为特征,导致心肌细胞灶性坏死,纤维化,最终引起心脏功能丧失。以CVB3感染小鼠建立心肌炎动物模型,很好地模拟了临床上病毒性心肌炎的特征,主要有血清学、病理学以及体重减轻率和死亡率等指标。以CVB3感染两种不同品系的小鼠BALB/c和C57BL/6,结果发现感染后第三天开始BALB/c小鼠的体重明显下降,并呈一直下降的趋势,到感染后第七天体重减轻率可达20%。而C57BL/6小鼠在感染后第三天有轻微减轻,但之后维持在此水平,不再进一步下降。从血清学指标来看,BALB/c小鼠在感染后第七天血清中肌酸激酶和肌酸激酶MB亚型的活性显著性升高,肌钙蛋白Ⅰ的水平也明显升高。而C57BL/6小鼠血清中肌酸激酶和肌酸激酶MB亚型的活性以及肌钙蛋白Ⅰ的水平仅轻微升高。病理学指标是病毒性心肌炎最直观最重要的诊断标准,CVB3感染后第七天,BALB/c小鼠的心脏外表胸侧呈白色条索状炎性渗出,石蜡切片H.E染色显示炎性细胞的灶性浸润和心肌细胞的片状坏死,而C57BL/6小鼠的心脏外观没有明显的条索状炎性渗出,H.E染色显示仅有少量的炎性细胞浸润,没有观察到心肌细胞的坏死。最后,死亡率也是反应心肌炎严重程度的一个指标,CVB3感染BALB/c小鼠,感染后12天死亡率为75%,远远高于C57BL/6小鼠的25%。因此,从以上结果中可以得到结论为BALB/c小鼠在CVB3感染后病毒性心肌炎的严重程度明显高于C57BL/6小鼠。 二、病毒性心肌炎严重程度的差异与病毒易感性的关系 CVB3感染心肌细胞并在其中复制繁殖,是诱发VMC的前提条件。由此我们必须排除一个可能是C57BL/6小鼠在CVB3感染后病毒性心肌炎严重程度较轻是由于CVB3不容易感染其心肌细胞,或者是在其心肌细胞中的复制能力较弱,亦或者是在其心肌细胞中病毒的蛋白不能表达导致病毒不能正常包装。因此我们首先检测了感染早期时BALB/c和C57BL/6小鼠心脏组织中的病毒载量,结果发现在感染早期(感染后3天),BALB/c和C57BL/6小鼠心脏组织的病毒载量无明显差别。为了能更准确地反映病毒在心肌组织中的复制能力,我们还检测了CVB3的负链RNA拷贝数。检测结果发现,BALB/c和C57BL/6小鼠心脏组织中的CVB3负链RNA拷贝数在感染早期时无明显差异。从病毒衣壳蛋白VP1的表达情况来看,感染早期时两种小鼠心脏组织中表达的VP1水平也无明显差异。而到感染晚期时(感染后7天),BALB/c小鼠心脏组织中病毒载量、负链RNA拷贝数、VP1表达都明显高于C57BL/6小鼠。为了排除体内复杂环境如免疫反应对病毒感染和复制的影响,我们用CVB3感染体外培养的两种小鼠原代心肌细胞,在感染早期和晚期时比较其病毒载量和病毒蛋白的表达,结果发现无论在感染早期还是晚期时两种小鼠的心肌细胞中病毒载量和VP1的表达水平都基本相似。 综上所述,CVB3感染后BALB/c小鼠的心肌炎严重程度高于C57BL/6小鼠,并且这种心肌炎严重程度的差异与CVB3在两种小鼠的心肌细胞中的感染、复制和表达病毒蛋白的能力没有明显相关性。 第二部分BALB/c和C57BL/6小鼠在CVB3感染后调节性T细胞的比例和功能变化 一、BALB/c和C57BL/6小鼠在CVB3感染后免疫反应的差异 排除了病毒易感性差异的原因,我们进一步观察CVB3感染后两种小鼠体内免疫反应是否存在差异。从心脏局部的免疫反应来看,两种小鼠感染后第七天心脏局部浸润的单个核细胞中CD3~+T细胞的数量存在明显差异,BALB/c小鼠心脏浸润细胞中CD3~+T细胞的数量是C57BL/6的两倍之多,进一步分析发现主要是CD4~+T的增多,CD8~+T细胞的数量在两者心脏浸润细胞中没有明显差异。体内Brdu掺入法显示了BALB/c小鼠心脏局部的CD4~+T细胞的高增殖性,反应了BALB/c小鼠心脏局部过强的细胞免疫免疫反应。心脏局部细胞因子的检测发现BALB/c小鼠心脏局部表达的TNF-α和IFN-γ水平远高于C57BL/6小鼠。同样从全身性的免疫反应来看,BALB/c小鼠血清中TNF-α和IFN-γ的水平也明显高于C57BL/6小鼠。因此我们看到在CVB3感染在BALB/c小鼠诱导了一个明显强于C57BL/6小鼠的细胞免疫应答,可能是导致BALB/c小鼠心肌炎严重程度明显高于C57BL/6小鼠的原因。 二、BALB/c和C57BL/6小鼠在CVB3感染后调节性T细胞的比例变化 调节性T细胞在控制免疫反应的过度应答和维持免疫自稳中起到及其重要的作用,因此调节性T细胞的数量和功能与免疫反应的强弱密切相关。在本研究中我们发现CVB3感染后第七天,BALB/c小鼠心脏局部T细胞的数量明显多于C57BL/6小鼠,且分泌了更高水平的Th1型细胞因子。于是我们假设是否在CVB3感染后两种小鼠体内的调节性T细胞的比例或者功能存在差异,导致了免疫反应强度的差异。 在正常情况下,体内的调节性T细胞(CD4~+CD25~+Foxp3~+)的比例很低,只占CD4~+T细胞的5%-10%。在免疫应答过程中,调节性T细胞通过自身的增殖或者由效应性T细胞的转化导致数量增加,起到控制免疫应答的作用。CVB3感染后,C57BL/6小鼠外周血中调节性T细胞的比例从第四天开始明显升高,到感染后第七天时可达CD4~+T细胞的20%左右。而BALB/c小鼠外周血中调节性T细胞的比例仅有轻度的升高,在感染后第七天时远低于C57BL/6小鼠外周血中调节性T细胞的比例。进一步检测心脏组织浸润细胞中调节性T细胞的比例发现C57BL/6小鼠心脏浸润细胞中调节性T细胞占CD4~+T细胞的比例远远高于在BALB/c小鼠心脏浸润细胞中的比例。同时我们用RT-PCR的方法检测了心脏浸润细胞中Foxp3基因的表达情况,结果显示C57BL/6小鼠心脏浸润细胞中高表达Foxp3基因,而BALB/c小鼠心脏浸润细胞表达Foxp3基因相对较弱。 三、BALB/c和C57BL/6小鼠在CVB3感染后调节性T细胞的功能比较 除了调节性T细胞的比例,其抑制功能的强弱也直接影响到能否有效地控制免疫应答。因此在本研究中我们分离纯化了CVB3感染后BALB/c和C57BL/6小鼠脾脏中调节性T细胞,观察其在体外的抑制功能。结果显示BALB/c和C57BL/6两种小鼠的调节性T细胞的抑制功能无明显差异,都能在体外呈数量依赖的方式有效地抑制效应性T细胞的增殖。 以上结果显示C57BL/6小鼠在CVB3感染后无论是外周血还是在心脏局部调节性T细胞的比例都远高于BALB/c小鼠,提示在CVB3感染后体内调节性T细胞的比例与病毒性心肌炎的严重程度存在密切联系。 第三部分调节性T细胞与病毒性心肌炎严重程度及预后的关系研究 前两部分的结果显示BALB/c小鼠在CVB3感染后病毒性心肌炎的严重程度高于C57BL/6小鼠,其原因可能是在感染后BALB/c小鼠体内调节性T细胞的比例远低于C57BL/6小鼠。为了直接证明调节性T细胞在病毒性心肌炎发病中的作用,我们通过转输实验,人为地控制调节性T细胞的比例,以此探讨调节性T细胞的作用。 一、转输调节性T细胞对BALB/c小鼠病毒性心肌炎严重程度的影响 首先我们假设BALB/c小鼠在CVB3感染后病毒性心肌炎严重程度较高是由于体内的调节性T细胞不足以控制过强的免疫应答,那么人为增加调节性T细胞的比例是否可以起到保护作用昵?因此我们用FACS分选的方法得到了较高纯度的调节性T细胞(CD3~+CD4~+CD25~(high))和效应性细胞(CD3~+),以1:2的比例(Treg:Effect)转输到CVB3感染的BALB/c背景裸小鼠体内(CVB3感染后三天),观察心肌炎的发病情况。结果发现只转输效应性细胞时,至感染后第七天小鼠发生典型的病毒性心肌炎(包括血清学指标和病理学指标),当以调节性T细胞和效应性细胞共转输时则发现被转输小鼠病毒性心肌炎的症状明显减轻,显示了调节性T细胞对病毒性心肌炎的保护性作用。 二、去除调节性T细胞对C57BL/6小鼠病毒性心肌炎严重程度的影响 为了进一步验证调节性T细胞在病毒性心肌炎发病过程中的作用,我们试图在C57BL/6小鼠中去除调节性T细胞从而观察病毒性心肌炎的严重程度是否改变。因此我们同样用FACS分选的方法从CVB3感染的C57BL/6小鼠中分离纯化了去除了调节性T细胞的效应性细胞(CD3~+CD4~+CD25~-和CD3~+CD4~-CD25~-)并转输到CVB3感染的C57BL/6背景裸小鼠中(CVB3感染后三天),至感染后第七天时观察心肌炎的发病情况。从血清学和病理学的结果发现,转输了去除调节性T细胞的效应性细胞,并不导致被转输小鼠病毒性心肌炎的严重程度升高。 去除了调节性T细胞并不能使C57BL/6小鼠病毒性心肌炎的严重程度升高,显然与我们的假设不符。为了解释这个现象,在检测心肌炎发病情况的同时,我们分离了C57BL/6背景裸小鼠脾脏细胞和心脏局部浸润细胞,并用FACS分析其表型。结果发现,脾脏细胞中有超过20%的CD4~+细胞表达CD25,超过10%的CD4~+细胞表达Foxp3。在心脏浸润细胞中超过90%的CD4~+细胞表达CD25,超过15%的CD4~+细胞表达Foxp3。因此我们推测转输的一部分CD4~+CD25~-T细胞被诱导成为CD4~+CD25~+Foxp3~+T细胞,从而对被转输小鼠起到了保护性作用。 以上结果显示在BALB/c小鼠中提高调节性T细胞的比例,可以对CVB3诱导的病毒性心肌炎起到保护作用。而在C57BL/6小鼠被CVB3感染后,可能诱导了CD4~+CD25~-。效应性T细胞转化为调节性T细胞,从而控制了病毒性心肌炎的发生发展。 第四部分不同基因背景下调节性T细胞的差异性诱导及其机制研究 以上的结果显示,在CVB3感染的C57BL/6背景裸小鼠中转输了去除调节性T细胞的效应性细胞后,CD4~+CD25~- T细胞被诱导成为CD4~+CD25~+Foxp3~+调节性T细胞,究竟是什么因素导致了CD4~+CD25~- T细胞向调节性T细胞的转化,值得我们进一步去研究。已有的文献报道发现未成熟或半成熟状态的树突状细胞(Dendritic cell,DC)能够诱导调节性T细胞的产生。因此我们检测了CVB3感染后BALB/c和C57BL/6小鼠体内DC细胞的成熟度变化,并分离纯化了DC细胞,观察其在体外诱导调节性T细胞的能力。 一、CVB3感染的BALB/c和C57BL/6小鼠DC细胞成熟度改变 成熟DC细胞能够刺激效应性T细胞的活化和增殖,起到正向调节免疫应答的作用。而未成熟的DC细胞的刺激能力明显低于成熟DC细胞,往往诱导了效应细胞的凋亡或免疫无能状态。近年来的文献报道未成熟DC细胞可以诱导CD4~+CD25~- T细胞转化为调节性T细胞,是其免疫负调控作用的一个重要方式。在CVB3感染后的第0、3、7天,我们分别检测了BALB/c和C57BL/6脾脏中CD11c~+DC细胞MHC-Ⅱ类分子、CD80和CD86的表达强度,结果发现感染后第三天BALB/c小鼠脾脏DC细胞MHC-Ⅱ类分子、CD80和CD86的表达明显增高,感染后第七天时其表达强度进一步增高。而C57BL/6小鼠在感染后DC细胞表达MHC-Ⅱ类分子、CD80和CD86的强度没有明显升高,维持在感染前的水平。 研究表明未成熟DC细胞可通过分泌IL-10、TGF-β等细胞因子诱导调节性T细胞的产生,因此我们通过FACS检测了CVB3感染后BALB/c和C57BL/6小鼠脾脏DC细胞分泌IL-10和TGF-β的能力。结果发现在感染后第七天BALB/c小鼠脾脏中分泌IL-10的DC细胞比例明显降低,而C57BL/6小鼠感染后第七天时分泌IL-10的DC细胞比例则升高至感染前的两倍左右。同时两种小鼠脾脏细胞中分泌TGF-β的DC细胞的比例都有一定程度升高,但两者之间没有明显差异。我们进一步分离纯化了CD11c~+DC细胞,检测其培养上清中IL-10和TGF-β的表达水平。结果显示BALB/c小鼠的DC细胞在CVB3感染后其分泌IL-10的水平显著降低,而C57BL/6小鼠的DC细胞在感染后分泌IL-10的水平则明显升高且高于BALB/c小鼠DC细胞分泌IL-10的水平。同时我们发现两种小鼠的DC细胞在CVB3感染后分泌TGF-β的能力都有所上升,但两者之间没有明显差异。 二、未成熟DC在体外诱导调节性T细胞的能力 为了进一步证实DC细胞能诱导调节性T细胞的产生,我们分离纯化了CVB3感染小鼠脾脏中CD11c~+DC细胞和CD4~+CD25~- T细胞,在体外共培养7天后,流式细胞术检测Foxp3~+调节性T细胞比例。结果发现来自CVB3感染C57BL/6小鼠的DC细胞比BALB/c小鼠来源的DC细胞具有更强的诱导调节性T细胞的能力。当在培养系统中加入抗IL-10抗体后我们发现中和IL-10可以在很大程度上削弱C57BL/6小鼠DC细胞诱导调节性T细胞的能力,表明CVB3感染C57BL/6小鼠来源的DC细胞以部分依赖IL-10的方式诱导调节性T细胞的产生。而抗TGF-β抗体则不能明显抑制调节性T细胞的诱导。 综上所述,本研究证实了调节性T细胞在病毒性心肌炎发病过程中的保护作用,并首次发现BALB/c和C57BL/6小鼠在CVB3感染后其病毒性心肌炎严重程度的差异是由于感染后体内不同数量的调节性T细胞而非病毒本身对心肌细胞的易感性差异导致的。进一步的研究发现这种调节性T细胞数量的差异是由于CVB3感染后C57BL/6小鼠体内DC细胞不成熟状态以及分泌IL-10的能力增加所致。本研究在一定程度上阐明了同一病原体感染时不同基因背景对调节性T细胞诱导的影响,进一步阐明病毒性心肌炎的发病机制,同时也为解释临床上CVB3感染不同人群后具有不同的临床预后奠定了实验基础。然而这一机制是否适用于所有病原体感染以及导致DC细胞成熟状态差异的原因需要我们更进一步的研究。


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