中国人群胆红素代谢相关基因多态与血清总胆红素、原发性高血压及冠心病的相关性研究

【摘要】： 血红素加氧酶-1(HO-1)、胆绿素还原酶Ixα(BLVRA)、器官的阴离子转运子多肽1B1(SLCO1B1)和胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸酶(UGT1A1)是胆红素代谢途径中的四个重要的基因。众多研究表明:血清总胆红素在正常或稍高的范围内是人体内有效的抗氧化剂,它与冠心病的发生率和心肌梗塞的死亡率呈反比,UGT1A1因是和血清总胆红素水平相关的主要基因而成为冠心病的候选基因之一。功能研究亦显示H0-1、BLVRA和SLC01B1可能通过某些途径参与血压调节和冠心病的发病过程,可能是原发性高血压和冠心病的易感基因。本文探讨了位于HO-1、BLVRA、SLCO1B1和UGT1A1上的基因多态与血清总胆红素水平的关系,并分析了这些多态与高血压及冠心病的关系,从而评估了这些基因多态是否通过对血清总胆红素水平的影响来影响人群高血压或冠心病的易感性。 纳入本文研究的群体有两个:第一个群体是在新疆乡村进行高血压流行病学调查时取得的汉族、维吾尔族和哈萨克族三个民族群体,第二个群体为来源于上海多家医院的经冠状动脉造影检查的汉族人群。 我们挑取了主要位于基因启动子区和蛋白编码区的11个多态位点(HO-1,3个:BLVRA,1个;SLC01B1,5个;UGT1A1,2个)在第一个群体中进行了初探,发现位于UGT1A1启动子区的(TA)n重复和rs4148323(UGT1A1 Gly71Arg)与三个民族群体的总胆红素水平都相关(校正后的P＜0.005),而位于HO-1启动子区(GT)n重复仅与维吾尔族人群的总胆红素水平相关,其他基因多态均与三个人群的总胆红素水平无关。我们还发现了三个基因多态与原发性高血压相关:位于HO-1启动子区(GT)n重复与汉族高血压相关;在维吾尔族人群中,rs4149014(SLCO1B1-1175T＞G)低频等位基因与高血压高患病风险相关(校正后的比数比[OR],1.88;95%置信区间[CI],1.36-2.60;P=1.22×10~(-4));rs699512(BLVRA Thr3Ala)低频等位基因降低了哈萨克族人群高血压患病风险(校正后的OR,0.77:95%CI,0.62-0.95:P=0.015)。显然,这些多态位点对高血压易感性的影响并不通过其对血清总胆红素水平的影响来传递。这与流行病学调查资料得出的结论相一致。流行病学调查资料显示:三个民族群体的总胆红素水平均与高血压无关。这些易感位点可能是通过别的分子机制作用于高血压的,也有可能仅仅是高血压的位标而已,这些都有待于更深一步的研究。我们还观察到:rs2071749(HO-1内含子_3 G＞A)和rs699512(BLVRA Thr3Ala)间的互作与维吾尔族人群的高血压相关;rs4149014(SLC01B1-1175T＞G)和rs699512(BLVRA Thr3Ala)间的互作与哈萨克族人群的高血压相关。 我们挑选了35个常见单核苷酸多态(SNP)(其中标签SNPs 30个;HO-1,4个;BLVRA,9个;SLC01B1,14个;UGT1A1,8个)在第二个群体中对HO-1、BLVRA、SLC01B1和UGT1A1进行了较为全面的研究。在此部分研究中仅发现三个与人群的总胆红素水平相关的SNPs—rs4148323(UGT1A1 Gly71Arg)、rs887829(UGT1A1-364G＞A)和rs4399719(UGT1A1-2473T＞G),其中rs887829(UGT1A1-364G＞A)与男性冠心病相关:携带rs887829基因型A/A的男性群体冠心病的患病风险比携带其等位基因G的男性群体低(年龄校正后的OR,0.24:95%CI,0.10-0.60;P=0.0014),这意味着rs887829与男性冠心病的相关关系有可能通过其对血清总胆红素水平的影响来传递。此外,SLC01B1在男性群体中的所有分型数据的10,000次排列测验(permutationtest)的结果显示:SLC01B1与男性冠心病存在弱相关关系(P=0.0438);BLVRA上包含rs2690381、rs1181576、rs2877262、rs7738等SNPs的单倍域与女性冠心病相关(年龄校正后的P=0.011)。显然,SLC01B1和BLVRA与冠心病的相关关系并不通过血清总胆红素效应传递。