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《复旦大学》 2009年
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肾移植患者麦考酚酸的药动学和遗传多态性研究

道毅俊  
【摘要】: 吗替麦考酚酯(MMF)是免疫抑制剂麦考酚酸(MPA)的吗啉乙酯前体药物,该药与钙调素抑制剂和皮质激素合用,被广泛应用防治肾脏、心脏和肝脏器官移植后的免疫排斥反应。吗替麦考酚酯口服后可迅速吸收并水解为活性代谢产物麦考酚酸。MPA是强效的、非竞争性和可逆性的次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,能够抑制鸟嘌呤核苷的从头合成途径使之不能形成DNA。T和B淋巴细胞的增殖严格依赖于嘌呤的从头合成途径,而其他的细胞可以利用补救途径,因此MPA具有抑制淋巴细胞增殖的作用。MPA随后在尿苷二磷酸葡糖醛基转移酶(UGT)的作用下,转化为麦考酚酸葡糖醛酸化物(MPAG)和酰基化麦考酚酸葡糖醛酸化物(AcMPAG)。 关于是否有必要对MPA进行治疗药物监测,目前国际上认可的结论是,由于MPA的浓度在人群中的个体差异极大,且移植病人联用大量药物,因此进行治疗药物监测,可能对改善临床治疗效果有帮助,尤其是对处于排异高风险期的病人。至于在普遍人群中开展MPA治疗药物监测的实际价值,则需要正在进行的大量国际多中心临床随机化实验加以评估。 本研究首先建立了等度洗脱、在线柱后衍生化同时测定总的MMF、MPA、MPAG和AcMPAG的高效液相色谱法。药物血浆与尿液浓度测定的预处理方法分别采用乙腈蛋白沉淀法和甲醇稀释的方法。色谱条件:Agilent ZORBAXRX-C8(250×4.6 mm,5μm);柱温:45℃;流动相:甲醇-0.1%三氟乙酸(55-45,v/v),流速:1.0 mL/min;柱后添加0.2 mol/L NaOH溶液,流速0.15 mL/min。MPAG采用紫外检测,检测波长为295 nm;MMF、MPA和AcMPAG采用荧光检测,荧光激发波长343 nm,发射波长425 nm。MMF、MPA、MPAG和AcMPAG的血浆浓度分别在0.04-1.00μg/mL、0.1-40.0μg/mL、10-150μg/mL和0.10-5.00μg/mL,尿液浓度分别在0.075-1.000μg/mL、0.10-10.00μg/mL、20-400μg/mL和0.25-10.00μg/mL范围内线性关系良好。本研究所建立的方法,结果准确可重现,能用于MMF及相关物质的药动学研究及常规血药浓度监测。 其次,本研究采用多中心临床实验方法,较为系统地考察了中国稳定期首次肾移植患者中MPA及其代谢物的药动学特征。对43名肾移植患者的初步研究结果表明: 该人群的MPA和MPAG的AUC_(0-12h)小于国外人群,且MMF剂量也远小于国外人群; AcMPAG的药动学数据在国内外不同人群中都存在较大的个体差异,但尚未发现中国人群的AcMPAG体内水平显著高于其他人群; 该人群的游离MPA浓度高于国外人群数据,由于游离的MPA是体内真正发挥药理效应的组分,可能因此导致中国人群以较小的MMF服用剂量,发挥了与国外推荐剂量相当的药理效应。 此外,本研究还考察了ABCC2 G1249A、UGT1A9-118(dT)9/10、UGT287C802T、ABCC2 C-24T和SLCO183 T334G这五个位点在中国汉族肾移植患者中的频率分布,并分析了上述基因多态性对MPA及其代谢物AUC_(0-12h)的影响。本研究发现,SLCO183 T334G的分布与HapMap分布存在一定差异。通过比较不同分型的药动学数据,尽管都未达到统计学上的显著性差异,但我们发现对于UGT1A9-118(dT)9/10位点,杂合型突变(9T/10T)病人与野生型(9T/9T)病人相比,游离MPA AUC_(0-12h)约高30%;UGT287 C802T位点T/T分型病人的游离浓度比其它分型约低50%;SLCO183 T334G位点T/G分型病人AcMPAG AUC_(0-12h)分别比T/T与G/G分型病人的数据约高33%和44%。由于AUC_(0-12h)代表了药物在体内的实际暴露量,与药效存在相关性,因此提示具有上述3个基因分型的病人在临床用药时,需要严密监控临床生理指标,并根据实际情况调整用药剂量。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R96;R699.2

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【参考文献】
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