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《复旦大学》 2009年
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铁矿工矽肺的遗传易感性研究

吴芬  
【摘要】: 矽肺是我国最为严重的职业卫生问题之一,患病人数多,病死率高。有证据表明矽肺的发生由多种因素决定,如SiO_2粉尘暴露和个体易感性等,而个体易感性又部分地取决于遗传易感性。矽肺的发生机制相当复杂,至今尚未明确,可能涉及:矽尘诱导肺泡巨噬细胞(alveolar macrophages,AMs)释放大量炎症纤维化因子、激活信号转导通路以及由矽尘产生的活性氧族(ROS)/活性氮族(RNS)诱导的细胞凋亡,最终引起肺成纤维细胞增殖及细胞外基质的沉积。目前有关矽肺遗传易感性的研究较少,本课题主婴探讨细胞因子、转录因子以及凋亡分子基因多态与铁矿工矽肺遗传易感性的关系,分析“职业暴露-生活方式-遗传易感性”的联合作用对个体矽肺发病风险的影响。 本课题主要包括职业流行病学调查和矽肺遗传易感性研究两方面的内容。研究对象为295例来自安徽省某铁矿的汉族男性接尘工人。我们通过收集现场粉尘浓度资料估算工人既往累积总粉尘接触量,通过问卷调查获得研究对象的一般情况以及健康状况;通过收集健康监护资料了解矿工肺结核患病情况,并对所有研究对象进行肺功能测试评估矿工呼吸功能受损情况。采用病例-对照设计,以职业病防治机构确诊的184例矽肺病人为病例组,年龄、接尘工龄相近而无矽肺的111例接尘矿工为对照组,应用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)-限制性片段长度多态性(restriction fragment length polymorphism,RFLP)和创造酶切位点的限制性片段长度多态性(create restriction site combined with restriction fragment length polymorphism,CRS-RFLP)检测技术,我们分析了细胞因子(TNF-α、TNF-β、IL-1α、IL—1β、IL-1RA、TGF-β1、IL-10和IFN-γ)、信号分子(NF-κB和IκB)以及凋亡分子(FAS和FASL)基因的多态性。 以累积总粉尘接触量(cumulative total dust exposure,CTE)为指标,对所有研究对象进行粉尘暴露评估。病例组平均CTE显著高于对照组(242.6±98.8mg·a/m~3vs 217.6±100.7mg·a/m~3),其中Ⅰ期矽肺组(111例)平均CTE为229.4±102.3mg·a/m~3,Ⅱ期矽肺组(62例)为262.9±91.3mg·a/m~3,Ⅲ期矽肺组(11例)为260.4±88.9mg·a/m~3。在矽肺的遗传易感性研究中,病例组和对照组暴露水平的差异将通过统计学方法加以校正。分析时将连续型变量转换为等级分类变量,即低暴露组(CTE<150mg·a/m~3)、中暴露组(CTE≥150mg·a/m~3)和高暴露组(CTE≥300mg·a/m~3)三组。 粉尘暴露及矽肺患病对矿工健康状况影响的研究表明:(1)矽肺的临床表现主要包括:矽肺相关症状,如胸闷(92.9%)、慢性咳嗽(73.9%)、咳粘液痰(62.5%);肺结核相关症状,如痰中带血(30.4%)、持续性低热(24.5%)、近期体重减轻(28.8%);呼吸困难(97.3%)。其中,呼吸困难程度随矽肺晋级及累积总粉尘接触量增加而加重。在非矽肺矿工中,相当比例的人有身体不适反应。(2)矽肺组肺结核患病率为27.2%,对照组肺结核患病率为9.9%,矽肺组患肺结核的危险性是对照组的6.09倍。肺结核患病率随矽肺晋级及累积总粉尘接触量增加而升高。(3)矿工肺功能异常的主要类型为限制性和混合性通气功能障碍。Ⅲ期矽肺肺功能障碍率为100.0%、Ⅱ期矽肺86.4%、Ⅰ期矽肺76.4%、对照组45.4%。随累积总粉尘暴露量增加肺功能正常率降低、肺功能障碍率升高。 铁矿工矽肺的遗传易感性研究结果表明:(1)TNF-α-308 G>A、TNF-α-238G>A、IL-1α-889 C>T、IL-1β+3953 C>T和IL-10-1082 A>G四个位点突变率比较低,突变纯合型很少(分别为5、1、5、1和4例)。IL-1RA VNTR~*2/~*2型也仅有1例。检出TGF-β+915 G>C多态位点突变杂合子(G/C)仅2例(均为矽肺患者),未检出突变纯合子(C/C)。各位点基因多态在矽肺发病的遗传易感性中不起主要作用,但TNF-α-308多态性与吸烟有交互作用,携带A等位基因的吸烟工人比携带G/G基因型的吸烟工人更易发生矽肺(OR=2.41,95%CI:1.13~5.13);双体型分析结果表明,IL-1多态位点3/3双体型的携带者矽肺患病率是1/1双体型携带者的5.17倍(OR=5.17,95%CI:1.41~18.88,P=0.008);IL-10多态位点1/3双体型的携带者矽肺患病率是1/1双体型携带者的13.91倍(OR=13.91,95%CI:1.82~106.29,P=0.001)。(2)NFKB1-94ins/delATTG ins/del基因型在病例组和对照组间的分布频率分别为42.6%和52.3%,无显著性差异,校正累积总粉尘接触量和吸烟后,χ~2检验显示两组间的分布存在显著性差异(ORadj=0.57,95%CI:0.32~0.998,P=0.047),表明携带ins/del基因型的个体较携带ins/ins基因型的个体发生矽肺的危险性降低;按期别分层后,Ⅰ期矽肺和Ⅱ+Ⅲ期矽肺中ins/del+del/del基因型频率均低于对照组(分别为68.2%vs 74.8%和58.9%vs74.8%),等级相关分析有统计学意义(spearman相关系数-0.13),提示NFKB1-94ins/delATTG多态可能与矽肺的严重程度也密切相关。(3)FAS-1377 A/A基因型在病例组和对照组间的分布频率分别为9.3%和18.0%,无显著性差异,校正累积总粉尘接触量和吸烟后,χ~2检验显示两组间的分布存在显著性差异(ORadi=0.42,95%CI:0.19~0.93,P=0.029),表明携带A/A基因型的个体较携带G/G基因型的个体发生矽肺的危险性降低;FAS基因单倍型分析结果表明,病例组携带单倍型-1377G/-670G的比例显著高于对照组(9.6%vs 3.6%),这种单倍型的携带者矽肺患病率是单倍型-1377G/-670A携带者的2.71倍(OR=2.71,95%CI:1.22~6.03,P=0.01)。 综上,建议预防矿工矽肺应主要通过控制作业场所粉尘浓度,同时做好个体防护,减少粉尘暴露;完善健康监护制度,加强作业场所戒烟宣传和健康教育;识别易感人群(如NFKB1-94ins/delATTG ins/del基因型和FAS-1377 A/A基因型携带者等)。最终降低矽肺的发病率,保障矿工健康、提高矽肺病人生命质量。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R135.2

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