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《复旦大学》 2009年
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阳离子白蛋白结合PLGA纳米粒介导c-Myc基因siRNA治疗C6脑胶质瘤的研究

徐丰  
【摘要】: 血脑屏障(Blood brain barrier,BBB)对于维持中枢神经系统(CNS)内环境的相对稳定起着十分重要的作用。它的特殊结构能够选择性地转运许多营养物质,并外排有害物质和代谢产物。然而,机体的这种自我保护机制阻碍了大多数药物进入CNS发挥治疗作用。因此,脑内靶向给药技术成为中枢作用药物的研究重点。 为了克服以上困难,实现脑部肿瘤的基因治疗,本课题构建了新型的脑内靶向递药系统—阳离子化白蛋白结合纳米粒递药系统(CBSA-NP)。该纳米粒可经表面阳离子化白蛋白以吸附介导胞吞方式增加其脑内转运;将纳米粒作为药物的载体,可显著提高药物输送能力同时避免外界环境对药物的降解。因此,有望提高脑肿瘤的治疗效果。 本文第一章为CBSA制备条件的优化和CBSA-NP的构建及表征,通过正交实验和文献报道的药动学结果确定了白蛋白阳离子化程度的标准为pI值在8.7~9.0之间,并对CBSA的制备进行了处方筛选和工艺优化,优化后的CBSA等电点为8.9。MAL-PEG-PLGA和MPEG-PLGA按1:10比例混合,采用复乳/溶媒蒸发法制备PLGA-NP,再与巯基化的CBSA共价连接,得到CBSA-NP。该纳米粒的粒径在150 nm左右,Zeta电位为+10 mV左右。免疫电镜观察结果证实纳米粒表面连接有CBSA。 第二部分采用脑毛细血管上皮细胞(Brain Capillary Endothelial Cell,BCEC)作为体外考察的细胞模型,以香豆素-6作为纳米粒的荧光探针,对CBSA-NP的脑内递药特性进行体外评价,并与普通纳米粒相互比较。BCEC摄取的定性观察结果显示,其对CBSA-NP的摄取高于NP。BCEC对载香豆素-6 NP和CBSA-NP的摄取呈现浓度、时间和温度依赖性,在37℃条件下,BCEC对NP和CBSA-NP摄取的饱和浓度约为400μg/ml,4h后细胞摄取趋向饱和,温度的降低(4℃)会抑制细胞的摄取。阳离子试剂如游离的CBSA和多聚赖氨酸会对摄取产生一定影响但没有显著性差异,说明吸附介导没有特异性的位点,可结合部位较为广泛。MTT法显示NP和CBSA-NP组的细胞活力和正常组的细胞活力都没有显著性差异,证明优化后的CBSA-NP具有较高的安全性。 以香豆素-6作为CBSA-NP的荧光探针,以NP作为对照,采用药动学方法考察了CBSA-NP脑内和其他组织分布的特异性。结果发现,CBSA-NP在大脑中的峰浓度是NP的2.3倍,其脑中AUC显著大于NP,为1.6倍,脑靶向指数为2.5,说明CBSA-NP具有一定的脑靶向性;CBSA-NP的脑中清除率要慢于NP,表明其脑组织滞留时间较长。组织分布结果表明,两种纳米粒在心脏,肺部和肾脏都没有明显的蓄积;CBSA-NP在保证具有一定的脑靶向能力的基础上,能够较显著的降低在肝脾脏中的蓄积量。小鼠尾静脉注射60 mg/kg载香豆素.6的NP和CBSA-NP 30 min后,脑组织切片显示,CBSA-NP在大脑皮层和尾状核区的绿色荧光颗粒分布均显著高于NP。以上结果证实,优化后的CBSA-NP在体内能够增加药物的脑内转运,具有一定的脑内递药特性,并且体内毒副作用得到较大程度的降低,是一种较为理想的纳米粒脑内递药系统。 为了实现针对脑胶质瘤的基因治疗,第三部分首先设计并且构建3种含有不同干扰序列的siRNA质粒载体。采用Lipofectamin 2000脂质体法转染大鼠C6脑胶质瘤细胞,荧光显微镜定性观察干扰质粒的转染和表达效率,Hoechst 33258和PI双染色考察细胞形态学变化,流式细胞仪检测各siRNA质粒的促凋亡率,研究干扰效果,筛选出B3:GAATTTCTATCACCAGCAA为最佳干扰序列并构建相应的干扰质粒载体。实验结果提示,针对c-Myc原癌基因的B3-siRNA干扰质粒能在体外高效的诱导C6脑胶质瘤细胞的凋亡。 采用CBSA-NP作为脑内特异性递药的非病毒载体,包载针对c-Myc基因的siRNA干扰质粒,其粒径为147.7±46.0 nm,Zeta电位值为6.87±0.5 mV,载药量为1.92%,包封率为76.7%。琼脂糖凝胶电泳实验证明,纳米粒的制备工艺未对质粒造成破坏,所用材料PLGA降解产生的微酸环境不会对DNA产生影响,并且证明纳米粒包载DNA能有效保护DNA免受酶的降解。用构建的CBSA-NP-siRNA基因治疗系统体外转染C6脑胶质瘤细胞,与NP-siRNA相比显示了较高的转染效率和缓释能力。以香豆素-6作为荧光探针,细胞示踪结果显示,CBSA-NP能够通过内体—溶酶体逃脱机制迅速进入胞浆,介导质粒DNA进入核内。以上结果充分证实,运用CBSA-NP作为基因药物的载体有望增加脑内转运,从而靶向胶质瘤细胞,并利用RNA干扰技术沉默癌基因c-Myc,有效的促使肿瘤细胞凋亡。 采用C6细胞株建立小鼠的脑胶质瘤模型,通过测量计算瘤体体积,脑胶质瘤特异性标志蛋白S-100β的表达量和体内胶质瘤细胞的凋亡率,评价针对c-Myc基因的siRNA基因治疗系统对小鼠脑胶质瘤的治疗作用和对癌细胞增殖的抑制效果。结果表明,CBSA-NP-siRNA组尾静脉给药一周后,瘤体积为9.64±14.97mm~3,和生理盐水对照组瘤体积97.62±20.12 mm~3相比显著性减小;肿瘤标志性蛋白S-100β表达量明显减少;流式细胞检测该组胶质瘤区细胞的凋亡率为29.77±3.05%,显著高于两个对照组和NP-siRNA组。这说明CBSA-NP-siRNA是更有效的靶向治疗脑胶质瘤的基因递药系统,CBSA-NP为具有脑胶质瘤治疗活性的基因药物的脑内递送提供了有效手段。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R739.4

【引证文献】
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