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~(131)I-美妥昔单抗联合TACE治疗原发性肝癌的临床研究

马骏  
【摘要】: 第一部分~(131)Ⅰ-美妥昔单抗联合TACE治疗原发性肝癌药代动力学研究 目的: 研究~(131)Ⅰ-美妥昔单抗(利卡汀)联合化疗栓塞(TACE)治疗原发性肝癌的药代动力学变化。 材料方法: 29例患者肝动脉内注入利卡汀(27.75MBq/kg)和混合化疗药物的碘化油乳剂。γ计数仪测量患者不同时间血清和尿液的放射性计数,SPSS12.0软件拟合血液药物放射性-时间曲线,使用残数法计算药物代谢动力学参数。SPECT仪行4-5次全身扫描。使用感兴趣区图像处理法(ROI法)计算肿瘤/非肿瘤比值(T/NT)。 结果: 本组利卡汀的平均剂量为1.865GBq(1.47-2.23GBq)。利卡汀联合治疗患者的血液药物放射性-时间曲线符合二室开放模型,生物半衰期分别为T_(1/2a)1.96±1.65h,t_(1/2α)19.07±5.91h,t_(1/2β)57.09±10.92h,C_(max)2.113(10~9min~(-1)·L~(-1)),AUC为1.302±0.3735(10~(11)h·min~(-1)·L~(-1))。一周累积尿排泄放射性分别占注射剂量的52.2%。利卡汀联合治疗患者的放射性主要浓聚于肝区肿瘤组织并随着时间减少,甲状腺后期有放射性聚集,体内的其他组织心脏和脾脏分布少。肿瘤/肝脏(T/NT)比值呈逐渐减少趋势,最大值出现在3h为2.88±1.11,至168h为1.64±0.4,与其他器官不同时间的T/NT比值范围为4.02-24.7。经t检验统计学处理,利卡汀联合治疗和利卡汀单纯治疗两者的生物半衰期和峰值浓度有统计学差异(p<0.001),两者的AUC没有统计学差异(p=0.252)。 结论: 1利卡汀联合TACE治疗HCC有助于放射性核素主要靶向聚集于肝区肿瘤组织,达到了肿瘤内呈高浓度而血浆中呈低浓度的靶向性,实现了正常组织的辐射安全。 2利卡汀联合TACE治疗HCC的药代动力学符合二室开放模型,利卡汀在人体内的生物利用度和代谢方式没有改变。 第二部分~(131)Ⅰ-美妥昔单抗联合TACE治疗原发性肝癌的内照射吸收剂量估算 目的: 对~(131)Ⅰ-美妥昔单抗(利卡汀)联合TACE(动脉内化疗栓塞)治疗原发性肝癌患者器官的内照射吸收剂量进行估算。 材料方法: 29例患者肝动脉内注入利卡汀(27.75MBq/kg)和混合化疗药物的碘化油乳剂。γ计数仪测量不同时间血样和尿样的放射性活度。SPECT仪行4-5次全身扫描。ROI法(感兴趣区图像处理法)计算主要器官和全身放射性活度占给予活度的百分数(%ID),SPSS12.0软件拟合时间-%ID曲线计算累积活度,依据MIRD(医学内照射辐射剂量学)方法和血液间接法计算器官和红骨髓的内照射吸收剂量,并计算肿瘤/非肿瘤比值。 结果: 本组利卡汀的平均剂量为1.865GBq(1.47-2.23GBq)。SPECT显示放射性主要浓聚于肝区肿瘤组织,随着时间减少,其中有4例第14天显像仍可见肝区放射性浓聚,2例第28天显像有1例肝脏肿瘤区仍可见放射性浓聚集,甲状腺后期有放射性聚集,体内其他组织未见明显放射性分布。器官吸收剂量(n=12):肝脏3.19±1.0 Gy;脾脏3.65±2.4 Gy;甲状腺3.61±2.4 Gy;肺脏0.97±0.23 Gy;肾脏0.96±0.35 Gy;全身0.57±1.6 Gy;红骨髓0.55±0.09 Gy(n=7)。器官清除半衰期:肝脏57.6±7.4h,脾脏54.1±16.1h,肺脏45.5±16h,肾脏50.1±14.7h,甲状腺127.7±72.2h。肿瘤/肝脏比值(n=7):3h为2.88±1.11,64h为2.15±0.53,120h为1.81±0.39,168h为1.64±0.4。 结论: 1利卡汀联合TACE治疗HCC延长了放射性核素在肿瘤组织内的滞留时间,提高了瘤/肝比(T/NT),保证了局部病灶内照射吸收剂量的最大化。 2使用器官质量校正和血液间接法,各主要器官和红骨髓的内照射吸收剂量均小于其辐射限制剂量,患者的耐受性和安全性较高。 第三部分~(131)Ⅰ-美妥昔单抗联合TACE治疗原发性肝癌的临床研究 目的: 碘[~(131)Ⅰ]-美妥昔单抗注射液(利卡汀)是治疗肝细胞癌(HCC)的国家一类新药。美妥昔单抗是一种靶向作用于肝细胞癌特异性抗原HAb18G/CD147的单抗片段HAb18F(ab')_2。该项临床研究旨在评价利卡汀联合动脉化疗栓塞(TACE)治疗HCC的可行性、毒性反应和客观疗效。 材料与方法: 已确诊的非手术治疗的Child-Pugh A或B级HCC患者经肝动脉注入利卡汀(27.75MBq/kg)和混合化疗药物的碘化油乳剂。间隔4周后再次治疗。使用γ计数仪测量血液和尿液样本的放射性计数,计算利卡汀联合治疗患者的药代动力学。使用SPECT仪行全身扫描以研究器官的生物学分布和估算器官的内照射吸收剂量。治疗前后患者的毒性反应和肝功能变化,依据NCI常见毒性分级和Child-Pugh分级进行评价。根据患者治疗后4周的腹部CT或MRI影像学检查,依据WHO实体瘤评定标准进行肿瘤的客观疗效评价。 结果: 29例接受治疗的患者中(男性占90%,中位年龄52岁),Child-Pugh A级占90%,Child-Pugh B级占10%。术后第五天以肿瘤大小分组比较肿瘤的靶向性没有统计学差异(p=0.275)。3级毒性反应包括疲劳(4.8%),疼痛(11.9%),恶心(11.9%),呕吐(19%),WBC降低(11.9%),PLT减少(11.9%),HB降低(2.4%),TBIL升高(7.1%)和ALT升高(2.4%)。4级毒性反应为PLT减少(4.8%)。采用配对Wilcoxon秩和检验,与术前基线相比,术后1周患者毒性反应分级和肝功能Child-Pugh分级均有统计学差异(p<0.001),术后4周患者毒性反应分级以及肝功能Child-Pugh分级均有统计学差异(p=0.004,0.027,0.033,0.033,0.036),术后1周和4周患者的HB、TBIL和ALT的毒性反应分级以及肝功能Child-Pugh分级有统计学差异(p=0.033,0.001,0.011,0.016),而两者的WBC和PLT的毒性反应分级无统计学差异(p=0.211,0.18)。采用配对t检验,与术前基线相比,术后4周患者的AFP无统计学差异(t=-1.648,p=0.114)。客观疗效评价结果显示,有3例(10.3%)患者获得部分缓解,23例(79.3%)患者获得平均5.6个月的疾病稳定,3例(10.3%)患者疾病进展。采用Kaplan-Meier法进行生存分析,平均疾病进展时间(TTP)为5.49±0.58月,平均总体生存时间(OS)为11.57±1.01月。6月和1年的生存率分别为72.41%(21/29)和58.62%(17/29)。TNM分期为Ⅲ期的患者1年生存率为81.82%(9/11),Ⅳ期患者的1年生存率为44.44%(8/18),采用log-rank检验Ⅲ期和Ⅳ期患者间的生存时间比较两者有统计学差异(p=0.0254)。 结论: 1利卡汀联合TACE治疗HCC有助于提高肿瘤的靶向性,改善了肿瘤累积辐射剂量,化疗药物在抗肿瘤的同时又具有放射增敏作用,提高了肝癌内照射治疗疗效。 2利卡汀联合TACE治疗HCC对于<3cm多发肿瘤患者的剂量-疗效明确。 3利卡汀联合TACE治疗HCC对于HCC伴门静脉分支癌栓且肝功能Child-PughA级患者耐受性较好。 4利卡汀联合TACE治疗HCC使用当前剂量的利卡汀(27.75MBq/kg),患者的耐受性和安全性较高。


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