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PHLPP基因在肝癌中研究

顾博  
【摘要】: PH Domain Leucine-rich Repeat Protein Phosphatase (PHLPP)是一种蛋白磷酸酶,发挥抑癌基因的功能,是一个典型的抑癌基因,当PHLPP被激活时,PHLPP对AKT和蛋白激酶C进行去磷酸化作用,从而影响细胞内信号传导通路。PHLPP的缺失与很多的疾病相关联,特别是在很多肿瘤里,PHLPP发生不同程度的缺失具有抑制肿瘤细胞生长与迁移能力,促进细胞凋亡。但是PHLLP如何抑制细胞生长和迁移能力的具体机制还不清楚,特别是在肝癌中的如何发挥作用仍需进一步研究。 中国是一个肝癌十分严重的国家,原发肝癌约占世界的总数一半,发病率逐年上升,是一种非常严重的疾病,近代细胞遗传学和分子生物学研究表明,肿瘤的发生发展是多因素、多基因、多阶段演变的复杂过程。细胞在增殖、分化和凋亡过程中受正负两类调控信号的影响。癌基因调控的正性信号促使细胞进入增殖周期抑制其分化;而抑癌基因调控的负性信号则抑制其增殖,并促使其成熟分化。不同癌基因的激活,抑癌基因的突变、失活或缺失,均可使其编码蛋白改变,从而导致肿瘤的发生。 我们发现PHLPP在肝癌中蛋白表达水平显著下降,瞬时转染PHLPP,发现PHLPP对肝癌细胞有很强的抑制作用,而且在一定PHLPP表达水平下,相比于正常细胞,PHLPP对肝癌细胞有更强的抑制作用,为了进一步确定PHLLP在肝癌发挥的作用,我们建立可诱导慢病毒表达载体,并在肝癌细胞系中表达,得到在诱导情况下可以表达PHLPP的细胞系Huh7-PHLPP,当存在Doxcycline诱导情况下,稳定表达PHLPP。研究PHLPP对肝癌细胞系的作用,发现PHLPP对肝癌细胞系的生长、克隆形成都具有很强的抑制作用,同时引起细胞凋亡,促进细胞死亡。在动物水平,我们将Huh7-PHLPP注射到裸鼠中,分成两组,一组饲喂含有Doxcycline的水,一组饲喂正常的水,发现饲喂含有Doxcycline的水一组,肿瘤的体积明显小于不含Doxcycline一组。这些结果表明PHLPP在肝癌的发生发展中发挥重要作用,暗示我们PHLPP是一个可能的肝癌治疗的新的药物。 本次研究,在不同水平研究了PHLPP在肝癌中作用,通过建立可诱导慢病毒这一有效工具,研究细胞水平和动物水平中PHLPP的功能,并得到一些有意义的结果,对肝癌的可能治疗进行一些有益的探索。


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