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《复旦大学》 2009年
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Peroxiredoxin 6对细菌脂多糖诱发小鼠急性肺损伤的作用及机制研究

杨冬  
【摘要】: 第一部分Peroxiredoxin6减轻细菌脂多糖诱发小鼠急性肺损伤的抗氧化作用 目的:Peroxiredoxin(Prdx)6是非硒基依赖性过氧化物酶,有抗氧化作用。本研究旨在探讨Prdx6在细菌脂多糖(LPS)诱发小鼠急性肺损伤中的抗氧化作用。方法:本实验应用雄性Prdx6基因敲除小鼠和同基因背景的C57BL/6J野生型小鼠,原代培养肺泡和腹腔巨噬细胞,测定巨噬细胞内活性氧簇(ROS)水平;以LPS 5mg/kg气管滴入制备急性肺损伤模型,用药后4小时检测肺脏病理,湿/干比、支气管肺泡灌洗液(BALF)内蛋白浓度、肺脏髓过氧化物酶(MPO)活性,过氧化氢(H_2O_2)、丙二醛(MDA)、蛋白羰基、总超氧化物歧化酶(T-SOD)活力和总抗氧化能力(TAOC)。 结果:Prdx6基因敲除小鼠巨噬细胞内ROS含量较C57BL/6J明显增高,经LPS刺激后升高更为显著。气管滴入LPS后诱导小鼠急性肺损伤:与载体组对比,LPS组病理出现炎症表现,湿/干比及BALF内蛋白浓度增加,MPO活性增加,H_2O_2和MDA含量增加,T-SOD活力和TAOC降低。Prdx6基因敲除小鼠较C57BL/6J小鼠损伤更为严重并伴有蛋白羰基化水平的增高。 结论:Prdx6基因缺失通过增加ROS的表达,加重脂质和蛋白氧化从而使LPS诱发的肺损伤加重,因此Prdx6的抗氧化作用减轻了细菌脂多糖诱发小鼠急性肺损伤。 第二部分Peroxiredoxin6减轻细菌脂多糖诱发小鼠急性肺损伤的抗炎、抗纤溶作用 目的:基质金属蛋白酶(MMPs)通过降解基底膜胶原,增加血管内皮通透性;纤溶酶原激活物抑制物(PAI)-1通过抑制纤溶酶原激活和纤维蛋白降解从而抑制纤溶,增加肺泡透明膜形成。本研究旨在探讨Prdx6在细菌脂多糖(LPS)所致小鼠急性肺损伤中有无抗炎、抗纤溶作用。 方法:本实验应用雄性Prdx6基因敲除小鼠和同基因背景的C57BL/6J野生型小鼠,以LPS 5mg/kg气管滴入制备急性肺损伤模型,分别于用药后4小时、24小时检测肺脏病理学表现,湿/干比、支气管肺泡灌洗液(BALF)内蛋白浓度,核因子(NF)-κB活性,肿瘤坏死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1β、MMP-2、MMP-9和PAI-1的表达。 结果:气管滴入LPS后小鼠发生急性肺损伤。LPS致伤后,与C57BL/6J小鼠对比,Prdx6基因敲除小鼠NF-κB活性明显增强且以用药后4小时为重;肺脏TNF-α、IL-1β、PAI-1 mRNA表达显著增高并呈时间依赖性趋势;BALF内TNF-α、IL-1β、PAI-1蛋白浓度显著增高,以用药后4小时为重,24小时下降近基线水平;血浆内PAI-1蛋白浓度显著增高并呈时间依赖性趋势,而C57BL/6J小鼠仅在用药后24小时较对照组者显著增加;肺脏MMP9,MMP2 mRNA表达显著增高并呈时间依赖性趋势,而C57BL/6J小鼠仅在用药后24小时见MMP9 mRNA表达较对照组者显著增加;MMP-9活性明显增强且以用药后4小时为重。 结论:Prdx6基因缺失使LPS对NF-κB激活增强,继而介导MMP-9,PAI-1表达增加从而使LPS诱发肺损伤加重。因此Prdx6有抗炎、抗蛋白酶、抗纤溶活性,减轻了细菌脂多糖诱发小鼠急性肺损伤。 第三部分Peroxiredoxin6通过ROS-MAPKs通路影响细菌脂多糖所致巨噬细胞产生基质金属蛋白酶9 目的:细菌脂多糖(LPS)刺激巨噬细胞可活化核因子(NF)-κB和促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)介导炎症信号的转导。本研究旨在探讨Prdx6在细菌脂多糖(LPS)所致小鼠巨噬细胞炎症中对MAPKs通路的活化及影响基质金属蛋白酶(MMP)-9的信号通路。 方法:本实验应用雄性Prdx6基因敲除小鼠和同基因背景的C57BL/6J野生型小鼠,原代培养肺泡和腹腔巨噬细胞,LPS刺激4小时后测定巨噬细胞内活性氧簇(ROS)水平;应用ERK1/2抑制剂PD98059、JNK抑制剂SP600125、p-38 MAPK抑制剂ML3403和LPS刺激细胞4小时后测定肿瘤坏死因子(TNF)-α、白介素(IL)-1β和MMP-9的表达。 结果:与C57BL/6J小鼠对比,Prdx6基因敲除小鼠巨噬细胞内ROS含量显著增高,经LPS刺激后升高更为显著;LPS刺激后,与C57BL/6J小鼠对比,Prdx6基因敲除小鼠巨噬细胞TNF-α、IL-1β和MMP9的mRNA和蛋白表达显著升高;应用ERK1/2抑制剂PD98059、JNK抑制剂SP600125显著降低MMP 9的mRNA和蛋白表达。 结论:Prdx6基因缺失使LPS刺激所致巨噬细胞的炎症反应加重,诱导MMP-9表达增高主要是通过活化ERK和JNK通路。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R563

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