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《复旦大学》 2010年
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乳腺癌分子分型及其与预后的相关研究

喻林  
【摘要】: 目的 1.总结基底样型乳腺癌(basal-like breast carcinoma, BLBC)的临床病理和形态学特征。 2.完善乳腺癌免疫组化(immunohistochemistry, IHC)分型标准,评价CK/TN、TN、CK、ER/HER2四种分类方法与乳腺癌预后的关系;探讨各亚型预后上的差异,提供病理诊断、临床治疗和预后判断的依据。 3.初步研究中国人群乳腺癌的基因表达谱(gene expression profiling, GEP)特征,筛选部分亚型之间的差异表达基因。 4.验证三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)的部分差异表达基因,分析其与临床病理参数及预后的相关性,为寻找TNBC特异性的分子标记和探索靶向治疗提供新的线索。 材料与方法 第一部分 1.收集复旦大学附属肿瘤医院病理科1997-2002年具有完整临床病理及随访资料的乳腺癌石蜡标本543例,IHC检测ER、PR、HER2、CK5/6、CK14、CK17、EGFR、SMA、P63、vimentin的表达,运用CK/TN、TN、CK、ER/HER2四种分类方法进行IHC分型。 2.基底样型乳腺癌的临床病理分析:总结基底样型乳腺癌的临床病理、组织形态学特点;评价基底样和肌上皮标记在基底样型乳腺癌中的表达情况;生存分析临床病理参数、形态学和IHC指标在评估基底样型乳腺癌预后中的意义。 3.生存分析比较各亚型乳腺癌预后上的差异及CK/TN、TN、CK、ER/HER2四种分类方法在IHC分型中的差异及其与预后的关系。 第二部分 1.收集复旦大学附属肿瘤医院2002-2009年乳腺癌新鲜标本及相应石蜡组织50例,IHC检测石蜡组织中ER、PR、HER2、CK5/6、CK14、CK17、EGFR的表达,依据CK/TN分类将50例标本分为5个亚型:腔面A型、腔面B型、HER2过表达型、基底样型和裸表达型。 2.50例乳腺癌新鲜标本抽提总RNA,运用琼脂糖凝胶电泳和Alignent2100生物分析仪进行RNA的质量检测。 3.运用人类全基因组基因芯片技术对50例乳腺癌进行基因表达谱研究,层次聚类分析完成GEP分型,初步探讨中国人群的基因表达谱特征;筛选部分亚型之间的差异表达基因,并进行差异基因的Pathway和Gene Ontology(GO)分析,初步探讨差异基因的功能。 第三部分 1.收集复旦大学附属肿瘤医院2002-2009年乳腺癌新鲜标本92例(三阴性42例,腔面型50例),运用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(Real-time quantitative reverse transscripton polymerase chain reaction, Real-time RT-PCR)技术检测92例乳腺癌中SLC6A14、PTX3、FOXC1mRNA的表达,分析其在三阴性和腔面型乳腺癌之间的表达差异,以验证第二部分基因芯片的检测结果,并进一步分析SLC6A14、PTX3、FOXC1mRNA表达与临床病理参数的相关性。 2.另收集1997-2003年具有完整临床病理资料及随访资料的乳腺癌石蜡包埋组织94例(三阴性57例,腔面型37例),IHC检测FOXC1蛋白的表达,比较FOXC1蛋白在三阴性和腔面型乳腺癌之间的表达差异,并分析其与临床病理参数及预后的相关性。 结果 第一部分 1.依据CK/TN分类的IHC分型结果:基底样型乳腺癌占总例数的19.9%,腔面A型、腔面B型、HER2过表达型和裸表达型分别占42.2%、10.5%、16.6%、10.9%。 2.基底样型乳腺癌的临床病理特征:发病年龄31-91岁,平均52.4岁,与其它各亚型无明显差异(P值0.05)。肿瘤平均最大径2.9cm,显著大于腔面A型(P0.05),与其它亚型无明显差异。淋巴结转移率为47.6%,低于腔面A型、HER2过表达型和裸表达型。75.1%的BLBC组织学分级为3级,显著高于非基底样亚型(P值均0.001)。 3.基底样型乳腺癌的组织病理学特征:70.4%的BLBC呈推挤性生长,72.2%以弥漫实性片状结构为主;67.3%可见合体细胞;61.1%的BLBC见泡状核,58.3%具有明显的核仁;BLBC核分裂计数3级占74.1%;化生的发生率为21.3%;73.1%伴间质淋巴细胞浸润;以上各特征在BLBC中的发生率显著高于其它各亚型(P0.01)。BLBC坏死率高,以大片地图样坏死(38.0%)和中央性坏死(24.1%)为主。大片地图样坏死的发生率显著高于腔面型及HER2过表达型(P0.01)。 4.基底样型乳腺癌中基底及肌上皮标记的表达:基底样标记CK5/6阳性率最高,达63.0%,其余依次为CK17 (49.1%)、CK14 (47.2%)、EGFR (37.0%)。肌上皮标记的阳性率为23.1%。 5.生存分析 (1)543例乳腺癌的无病生存率和总生存率分别为61.7%、80.8%。局部复发率、远处转移率、病死率分别为9.8%、34.8%、19.2%。 (2)裸表达型复发率最高(18.6%),其次为基底样型(12.0%),裸表达型的复发率显著高于腔面A型(P0.05)。HER2过表达型转移率最高(46.7%),其次为基底样型(45.4%),基底样型、HER2过表达型和裸表达型的转移率均显著高于腔面型(P0.05)。基底样型肺、脑转移率分别为22.2%、10.2%,高于其它各亚型,与腔面A型差异有显著性(P0.05)。腔面A型骨转移率最高(39.3%),高于其它各亚型。 (3) BLBC中,高临床分期组、淋巴结阳性组、出现脉管侵犯组、CK5/6阳性组的总生存率及无病生存率分别显著低于低临床分期组、淋巴结阴性组、无脉管侵犯组、CK5/6阴性组(P0.05);核分裂计数3级组的总生存率显著低于核分裂计数2级组(P0.05)。呈膨胀性生长、伴淋巴细胞浸润的BLBC的总生存率及无病生存率分别高于呈浸润性生长、不伴淋巴细胞浸润的BLBC,差异具有显著性(P0.05)。淋巴细胞浸润,CK5/6表达是BLBC独立的预后因素。 6.四种分类方法对各亚型预后判断结果的比较 (1)对无病生存率的判断结果:CK/TN、TN和ER/HER2分类对各亚型无病生存率的评价结果基本相同。而采用CK分类,腔面B型无病生存率显著高于基底样型,基底样型显著低于裸表达型。 (2)对总生存率的判断结果:四种分类方法相同的结果是,腔面A型总生存率显著高于非腔面型。而对其它各亚型的判断存在一些差异。 1.RNA质检:所有样本RNA的纯度和完整性良好,符合表达谱芯片的要求。 2.聚类分析:(1)50例样本大致可分为以腔面A型、HER2过表达乳腺癌、三阴性乳腺癌为主的三个亚型;HER2过表达型与腔面B型、基底样型与裸表达型显示相似的基因表达谱特征。(2)IHC分型界定的三阴性、非三阴性、腔面A型乳腺癌与GEP分型能较好的对应吻合,但在其它亚型的界定上存在重叠交叉。 3.差异表达基因的筛选:腔面A与B型的差异基因共190个,均表达上调;腔面A与HER2过表达型的差异基因共137个,73个基因表达上调,64个表达下调。腔面B与HER2过表达型的差异基因仅8个,均表达上调;三阴性与腔面型的差异基因共611个,217个基因表达上调,394个表达下调;三阴性与非三阴性乳腺癌的差异基因共411个,167个基因表达上调,244个基因表达下调。 4. TNBC与腔面型乳腺癌差异基因的Pathway和GO分析,差异基因参与了多条通路和多种生物学过程。 第三部分 1. Real-time RT-PCR检测结果与基因芯片检测结果对比:SLC6A14、PTX3、FOXC1在TNBC和腔面型乳腺癌中差异表达趋势一致。 2. SLC6A14、FOXC1mRNA在TNBC中表达显著高于腔面型(P0.05)。PTX3两者之间的表达无显著差异(P0.05)。 3. SLC6A14、PTX3、FOXC1mRNA表达与三阴性乳腺癌肿瘤大小、组织学分级、临床分期、淋巴结转移以及患者年龄均未见相关性(P0.05)。 4. FOXC1蛋白主要定位于细胞浆、可见于细胞膜,正常乳腺上皮和肌上皮FOXC1蛋白均为强阳性染色。FOXC1蛋白在TNBC中的阳性率为66.7%,基底样型乳腺癌中的阳性率为76.6%,腔面型中的阳性率为32.4%,三阴性及基底样型乳腺癌中FOXC1蛋白的表达水平显著高于腔面型(P=0.002)。 5.三阴性乳腺癌中高年龄组(50岁)与低年龄组(≤50岁),FOXC1蛋白表达有显著差异(P0.05)。FOXC1蛋白表达与肿瘤大小、组织学分级、临床分期、淋巴结转移均未见相关性(P0.05)。 6.三阴性乳腺癌中FOXC1阳性组的无病生存率和总生存率均低于FOXC1阴性组,但两者差异无显著性(P0.05)。 结论 1.基底样型乳腺癌具有独特的临床病理和形态学特征;CK5/6是其最敏感的标记,CK14特异性最强。 2.临床分期、淋巴结状态、膨胀性生长、淋巴细胞浸润、脉管侵犯、核分裂计数、CK5/6表达与基底样型乳腺癌临床预后相关。高临床分期、淋巴结阳性、脉管侵犯、高核分裂计数、CK5/6阳性提示预后差;膨胀性生长、淋巴细胞浸润提示预后好;淋巴细胞浸润、CK5/6是基底样型乳腺癌的独立预后因素。 3.各亚型乳腺癌的无病生存率、总生存率、复发率、转移率及转移部位分布存在一定差异。 4. CK/TN、TN、CK和ER/HER2分类在评价不同亚型乳腺癌的预后方面存在差异。 5.中国人群乳腺癌GEP分型可能不同于西方人群,其具有自身的特点:分型相对简单,可分为三个亚型,腔面A型、HER2过表达乳腺癌、三阴性乳腺癌;HER2过表达型与腔面B型、基底样型与裸表达型显示相似的基因表达谱特征,可能属于同一个分子亚型。 6.当前使用的乳腺癌免疫组化分型方法仍存在一定的局限性,在部分亚型的界定上与GEP分型不能很好的对应和吻合。 7.经基因芯片检测分析,部分亚型乳腺癌之间基因表达存在明显差异,差异基因参与了不同的Pathway和GO分类,提示各亚型乳腺癌可能存在不同的发生发展机制。 8. TNBC中SLC6A14、PTX3、FOXC1mRNA的表达水平高于腔面型,它们可能与TNBC的发生发展有一定的相关性。 9. TNBC及BLBC中FOXC1蛋白的表达显著高于腔面型,其可望成为TNBC、BLBC新的特异性分子标记。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R737.9

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