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《复旦大学》 2010年
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拉帕替尼诱导HER2阳性乳腺癌细胞凋亡机制及其与ABT-737的协同抗肿瘤作用

聂秀青  
【摘要】: 目的:(1)探讨BH3-Only蛋白在拉帕替尼诱导Her2阳性乳腺癌细胞凋亡中的作用及其与FOXO3a蛋白的关系;(2)研究ABT-737和拉帕替尼联合应用与Her2阳性的SK-BR3细胞的联合作用及其机制。 方法:(1)流式细胞仪Annexin V染色的方法检测细胞凋亡,Real TimePCR和Western blot检测Her2信号通路相关蛋白、BH3-Only家族蛋白和FOXO3a蛋白的表达在拉帕替尼处理后的差异,SiRNA技术抑制Bim和FOXO3a蛋白的表达,确定它们在拉帕替尼诱导的细胞凋亡中的作用以及FOXO3a蛋白对Bim蛋白表达的调控。(2)CCK-8法研究拉帕替尼和ABT-737单用和联合应用的细胞效应,利用中位效应原理并使用Calcusyn软件分析两药的联合作用。Western blot检测BCL-2家族蛋白在拉帕替尼单用和联合应用ABT-737后的变化,免疫共沉淀法检测ABT-737对BCL-2蛋白拮抗Bim蛋白促凋亡活性的抑制作用。 结果:(1)拉帕替尼作用于HER阳性乳腺癌细胞株BT-474和SK-BR3,诱导细胞发生凋亡并伴有Caspase 3和BAX蛋白的激活,促凋亡的BH3-Only家族蛋白之一Bim蛋白和FOXO3a的表达增多,SiRNA抑制Bim和FOXO3a的表达,能够抑制拉帕替尼诱导的细胞凋亡,抑制FOXO3a表达的同时,Bim蛋白表达降低。(2)ABT-737和拉帕替尼联合应用于SK-BR3细胞能够产生协同作用;拉帕替尼诱导SK-BR3细胞Bim蛋白表达增高,抗凋亡的MCL-1蛋白表达降低;拉帕替尼诱导Bim蛋白表达增多同时与BCL-2蛋白结合也增多,ABT-737和拉帕替尼联合应用未改变拉帕替尼对BCL-2家族蛋白表达变化的影响,但是能够抑制BCL-2蛋白和Bim蛋白的结合。 结论:(1)拉帕替尼能够诱导HER2阳性乳腺癌细胞BT474和SK-BR3细胞发生凋亡,拉帕替尼诱导细胞凋亡可能通过转录激活激活Bim蛋白的表达,激活线粒体细胞凋亡途径促进细胞发生凋亡,Bim蛋白的表达受FOXO3a蛋白的调控,因此,拉帕替尼可能通过抑制PI3K/AKT信号通路,促进FOXO3a蛋白的表达增多,转录激活Bim蛋白的表达,激活线粒体细胞凋亡途径是细胞发生凋亡。(2)ABT-737和拉帕替尼联合应用于Her2阳性的乳腺癌细胞SK-BR3能够产生协同作用,其协同作用的机制可能为一方面拉帕替尼抑制了抗凋亡蛋白MCL-1蛋白的表达,促进了ABT-737的抗肿瘤效应,另一方面ABT-737抑制了拉帕替尼诱导Bim蛋白表达增多同时发生的与BCL-2蛋白的结合增多,促进了Bim蛋白的促凋亡活性。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R965;R737.9

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