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《复旦大学》 2010年
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具有双重促进细胞黏附效用的生物活性多肽的设计与合成

赖毓霄  
【摘要】: 细胞与材料的相互作用是生物材料研究中的一个基本科学问题。利用材料的化学表面改性达到改善材料的生物相容性并促进细胞在其上的黏附,并最终构建仿细胞外基质的材料是组织工程等再生医学研究的重要问题,也是本论文的研究中心。细胞黏附往往是细胞对材料的第一步响应,并影响细胞后续的迁移、生长、凋亡等行为。不论是特异性黏附,还是非特异性黏附,均涉及到细胞内骨架的形成以及信息传递等复杂的过程。 精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)作为细胞外基质上纤维连接蛋白的一段序列,是细胞膜上整合素在细胞外基质上可以识别的最小序列。含有RGD的环五肽cyclo(-RGDfK-)(f为D型苯丙氨酸,K为L型赖氨酸)是目前为止最有效促进细胞特异性黏附的多肽序列,被广泛应用于细胞与材料相互作用的研究以及材料的表面生物活性修饰以促进细胞在材料表面的特异性黏附。但是和依靠非特异性细胞黏附的细胞培养板比起来,却并未显著提高细胞的总体黏附数量,因此,有必要设计更为有效促进细胞黏附的化合物。 本博士学位论文试图考察细胞特异性与非特异性黏附之间是否具有协同效应,并设计适合生物材料改性的、具有双重促进细胞黏附效用的活性多肽试剂。 本论文主要围绕着下面三点展开: 1.组合多肽的设计和合成。设计了一系列含有cyclo(-RGDfK-)、并带有不同电荷的直链寡肽的组合型多肽,并予以了固相合成。通过系统考查了细胞在多肽表面的黏附行为,发现了其中带有正电荷的多肽cyclo(RGDfK)-KKK-thiol(简称RGD-K)具有特别强烈的促进细胞黏附的效用。RGD-K包含三部分:与整合素作用诱导细胞发生特异性黏附的环状c(-RGDfK-);与细胞包被层(PCC)作用引导细胞发生非特异性黏附的带正电的链状寡聚赖氨酸侧链,此侧链还同时作为一个spacer,以满足c(-RGDfK-)与整合素反应位点结合;巯基作为功能化端基可以使多肽固定于金表面形成一个单分子层。多肽主链的连接、侧链延伸及端基巯基化在树酯上完成,而环状c(-RGDfK-)部分是在液相中通过分子间的缩合反应完成。合成线路简化了在环肽上接枝侧链的过程,使用试剂毒性小,纯化过程简单。 2.所合成多肽的生物效应的证实和协同作用的发现。利用上述多肽试剂在金表面得到了多肽的自组装单分子层,并通过测量材料表面黏附细胞的数量、铺展面积、长径比以及观察细胞骨架的形成等细胞试验,不仅证实了所设计的组合多肽可以显著地促进细胞在材料表面的黏附及伸展,而且揭示了特异性黏附和非特异性黏附之间存在协同作用。 3.相关水凝胶材料的制备。将合成的多肽修饰在金纳米图案化PEG水凝胶表面,构建出具有细胞黏附反差的纳米图案,考查了细胞在其上的黏附行为。通过调节PEG水凝胶聚合的条件提高PEG水凝胶的力学性能,尝试让PEG水凝胶的黏弹性更接近于细胞外基质,为构建出一个结构和力学性能都类似于细胞外基质的材料提供可能性。 上述工作为进一步研究细胞与材料相互作用的科学问题提供了一种材料化学手段。RGD-K以及同时诱导细胞特异性与非特异性黏附的技术及设计理念在再生医学领域如:整合素靶向药物,生物材料表面改性以得到可高效诱导细胞黏附的生物材料及基因载体等具有广阔的应用前景。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:Q813

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