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《复旦大学》 2010年
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上转换发光稀土纳米材料和磷光铱配合物的合成及生物成像应用研究

熊丽琴  
【摘要】: 为了解决荧光成像中生物样品的自发荧光干扰和荧光探针的穿透深度不够这两个问题,本论文从上转换发光和长寿命发光两个角度出发,设计合成了一系列具有上转换发光特性的稀土纳米材料和具有微秒量级发光寿命的磷光铱(Ⅲ)配合物,并将这些发光探针用于细胞和小动物层次的靶向成像。主要研究内容包括以下两大部分。 Ⅰ.上转换发光活体成像系统的搭建以及稀土上转换发光纳米材料的肿瘤靶向活体成像和毒性研究 稀土上转换发光纳米材料(UCNPs)作为发光标记材料拥有极大优势如较高的光穿透深度以及无背景荧光干扰。但将UCNPs广泛用于生物成像仍然存在很大的障碍,主要的困难是目前商用的成像系统不适用于上转换发光成像。为此,我们搭建了第一台高对比度的稳态激光泵浦上转换发光小动物活体成像系统,并开展了上转换发光成像技术用于肿瘤靶向和活体成像的方法。结果表明上转换成像甚至在组织深度高达600μm仍没有自发荧光干扰。 更重要的是,我们还巧妙地运用了配体与受体之间的特异性作用,分别以整合素ανβ3受体、叶酸受体(FR)为靶点,以精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD肽)、叶酸(FA)为识别位点,通过化学手段将RGD肽/FA与UCNPs结合起来,发展了一些具有靶向肿瘤功能的上转换发光探针,并首次将其成功地应用到小动物活体水平的肿瘤靶向成像上。结果表明RGD肽/FA标记的UCNPs具有很好的肿瘤靶向效果和高的信噪比(-24)。 迄今为止,只有少数研究涉及UCNPs的细胞毒性,关于UCNPs的长期活体毒性的研究尚未见文献报道。为此,我们设计合成了聚丙烯酸(PAA)包覆的NaYF4稀土上转换发光纳米材料(PAA-UCNPs),并将其用于长期的活体生物分布和毒性研究。结果表明PAA-UCNPs的摄取主要在肝脏和脾脏,且能以非常缓慢的方式通过肠道从小鼠体内排出体外。我们通过小鼠体重变化、组织学、血液学以及生化指标检测来考察PAA-UCNPs的长期活体毒性,结果表明15mg/kg剂量的PAA-UCNPs经尾静脉注射到小鼠体内长达115天,小鼠没有受到任何明显的毒性影响。 Ⅱ.磷光铱配合物用于肿瘤细胞的靶向成像以及活细胞内半胱氨酸、高半胱氨酸的比度成像 1)基于整合素ανβ3受体与RGD肽之间的特异性作用,我们设计合成了一个RGD肽偶联的、红光发射的磷光铱(Ⅲ)配合物,并将其应用于靶向成像整合素ανβ3表达的肿瘤细胞。结果表明该探针能快速(-15 min)、高灵敏度(2μM)、特异性地靶向成像整合素ανβ3过表达的U87MG细胞。此外,我们设计合成了一种RGD肽偶联的有机荧光探针用于靶向肿瘤细胞。光漂白实验显示该探针具有比有机染料吖啶橙更高的光稳定性。 2)半胱氨酸(Cys)和高半胱氨酸(Hcy)在生物系统中扮演许多重要的角色。我们合成了一个阳离子型的铱(Ⅲ)配合物,首次用于细胞内的Hcy和Cys的比度磷光成像。结果表明当探针孵育KB细胞30分钟后,发光强度比值(I586/I547)大于1;当用马来酰亚胺封闭了探针和Hcy/Cys的反应后,发光强度比值(I586/I547)小于l,表明该探针能对活细胞内Hcy和Cys的释放过程进行可视化观察。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:TB383.1

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