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《复旦大学》 2010年
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镉致肾功能损害的预后与尿蛋白质组

梁艺怀  
【摘要】: 长期的职业或环境镉暴露可引起多器官损伤,肾脏是镉慢性毒作用的主要靶器官,肾小管为靶部位。镉慢性毒作用以低分子量蛋白尿为特征,尿金属硫蛋白(UMT)、β2-微球蛋白(UB2M)等是常被用于反映肾小管损伤的生物标志。镉在人体内的半衰期很长,即使接触停止,大部分既往蓄积的镉仍继续停留在人体内。停止或减少镉接触后,镉致肾功能损害的预后引起了国际学术界的普遍关注。 对华东某镉污染区的环境监测和流行病学调查显示,食用当地自产大米是当地居民最主要的镉接触来源,自1996年起,当地居民停止食用镉污染的自产大米。本课题组分别于1995年、1998年、2006年先后对该地区居民进行了三次健康调查,通过观察和比较镉接触降低后肾功能预后情况,探讨相关的影响因素。对先后参加过1995年和1998年调查的148名居民的1995年尿镉水平与UB2M、尿白蛋白(UALB)变化情况分析后发现,接触水平下降前的尿镉水平是影响肾功能预后的重要因素,而10μg/g Cr是一重要的阈值,尿镉水平低于此值时肾功能损伤是可逆的,否则不可逆、甚至进一步恶化。2006年底,本课题组对参加过上述1998年调查的居民再次进行调查,随访到475名受访者。研究发现,时隔八年后,随着环境镉接触的降低,居民血镉水平下降明显,而尿镉变化并不显著。通过比较前后两次调查中尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(UNAG)和UB2M的平均值显示,居民总体的肾小管功能状况并无显著恢复、甚至出现恶化趋势,特别是,既往过量的UB2M排泄是肾功能不良预后的危险因素;而UALB水平却明显降低,意味着肾小球功能的改善。除了既往镉接触水平,还发现镉致肾小管损伤仅在特定的性别或年龄组出现恢复的迹象。 人群研究有很多不确定因素,比如接触剂量、时间及接触途径,需要受到严格控制的动物试验加以佐证。为阐明金属硫蛋白(MT)在镉暴露致肾功能损伤发生和预后中的作用,建立了两个动物模型。第一个模型将雄性Wistar大鼠分别进行锌、铜预处理,皮下注射镉-金属硫蛋白复合物(CdMT)造成急性镉中毒,观察到不同剂量镉染毒后,锌或铜诱导动物肝MT中金属含量比例存在差异,铜/镉高于锌/镉,即与镉相比,铜更易将MT结合锌取代,并认为肝脏中非MT结合锌也是影响与MT结合的金属离子稳态的重要因素。第二个模型将Wistar大鼠经饮用水染镉12周,之后停止染毒、继续观察16周。该试验选取的染毒途径、时间是为了模拟生活在镉污染区普通居民的镉接触情况,旨在通过MT免疫组化法测定和比较终止镉染毒前后大鼠肝、肾组织MT表达情况,探讨其与以UNAG、UMT为指标的肾功能损伤预后的关系。研究发现,亚慢性经口染镉后大鼠肝脏和肾脏MT增加;当染毒终止后,肝脏镉负荷下降而肝脏MT水平上升。到28周后,低剂量组雄性大鼠UNAG降低和所有剂量组UMT下降,可能预示着由肝脏转运至肾脏的CdMT减少和肾小管功能的部分恢复。这些发现有助于揭示人类停止镉接触后机体功能的变化过程,并提示个体间合成MT能力的差异可能是镉致肾毒性发生的重要因素。 蛋白质组学技术的出现为镉致肾功能损害及其预后研究提供了新的思路。为了解镉致肾损伤尿蛋白质表达情况,采用增强激光解析电离-飞行时间质谱(SELDI-TOF MS)蛋白质芯片技术,对饮水染镉试验中雄鼠染毒前(0周)和染毒后第2、4、8、12周尿样进行分析。结果显示,镉处理组大鼠在不同时点的尿液蛋白质峰数目与对照组基本相同,主要集中在2000-5000Da、8000-12000Da、17000-19000 Da 3个分子量区域内,但是对照组的蛋白质峰强度比镉处理组低很多。镉处理组大鼠尿液平均有11个蛋白质峰,与对照组相比都表达上调。此外,对照组大鼠尿液中蛋白排泄量基本保持恒定,而镉处理组大鼠的蛋白峰强度呈现出时间-效应趋势。据此,初步了解镉接触早期尿蛋白峰的强度和分布模式,并揭示染毒剂量高低与差异蛋白峰出现时间先后的关系,有助于筛选出一组能反映肾功能损伤的敏感的生物标志,为镉肾毒性的早期防护和预后研究提供依据。SELDI分析提供的信息有限,为获取镉致肾损伤及其预后的尿蛋白质表达谱,利用双向凝胶电泳(2DE)技术分析大鼠饮水染镉试验尿样和华东某地镉污染区居民尿样,获取银染的双向电泳图像,经比较发现:镉性肾损害尿蛋白质组(大鼠)及其不同预后尿蛋白质组(人)的差异主要出现在低分子量区域,表明慢性镉中毒的损伤与预后均以低分子量蛋白尿为特征;同性别的各剂量组大鼠尿蛋白分布模式基本上是一致的,而不同个人之间的蛋白分布模式差异却很大。进一步利用双向差异凝胶电泳结合基质辅助激光解析电离-飞行时间质谱(2DE DIGE with MALDI-TOF MS)技术分析差异表达,鉴定出常用的镉肾毒性效应指标血清白蛋白(ALB)、NAG,还发现了潜在的可用于镉肾毒性及预后研究的蛋白质人α1-微球蛋白/bikunin前体、IgG kappa chain。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R692

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