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《复旦大学》 2010年
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生物可吸收聚乳酸—聚乙二醇嵌段共聚物自组装纳米胶束药物控释体系研究

杨柳  
【摘要】: 近二十年来,聚乳酸-聚乙二醇(PLA-PEG)两亲性嵌段共聚物纳米胶束作为一种新型的药物控释体系得到了大量的研究。该胶束具有核-壳结构,其中疏水性的PLA链段组成胶束的内核,能够在其中包埋疏水型药物分子,而亲水性的PEG链段则组成了胶束的外壳,能够保持胶束在溶液中的稳定性。但一般文献中采用的制备胶束的方法多为溶剂挥发法或透析法等,其中都涉及到二氯甲烷、乙腈、丙酮等有机溶剂的使用,残留的有机溶剂对人体具有很大危害,容易导致副作用的发生。 为了解决这一问题,本论文提出了一种新型制备纳米胶束的方法-直接溶解法。该方法避免了有机溶剂的使用且操作简单,在药物控释体系研究领域具有很好的发展前景。同时,还通过混合等摩尔的左旋PLLA-PEG和右旋PDLA-PEG共聚物制备得到了L/D混合型纳米胶束,考查了PLLA和PDLA链段间的立体复合作用对胶束体系的影响。主要内容如下: (1)在乳酸锌作催化剂的条件下由单羟基或双羟基PEG引发L或D型丙交酯进行开环聚合得到了一系列PLA-PEG两嵌段和三嵌段共聚物,并对其分子量及其分布、化学组成、结晶行为和热学性质等进行了全面的表征。采用直接溶解法制备得到了PLA-PEG共聚物胶束溶液,并利用表面张力测试方法考查了各种因素对其临界胶束浓度(CMC)的影响。实验结果表明由于PLLA和PDLA链段间较强的立体复合作用,L/D混合型胶束体系比单一型胶束更加稳定。聚合物胶束的性质在很大程度上取决于共聚物的链结构和化学组成。在加入电解质和37℃下的CMC数据表明胶束在模拟生物体环境下仍然能够保持良好的稳定性。由CMC对温度的依赖关系计算得到胶束化过程中的各热力学参数,结果显示胶束的形成是自发的过程,且受体系熵增推动力的影响。另外,采用动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)观察得到了胶束的粒径大小和结构形态。 (2)研究了一系列PLA-PEG嵌段共聚物胶束在水溶液中的聚集行为。实验结果表明L/D混合型胶束的水力学半径(Rh)低于PLLA-PEG单一型胶束,同时胶束粒径随着温度和疏水性链段长度的升高而增大,但在加入电解质盐后有所下降。首次采用水相凝胶渗透色谱测试得到了胶束的分子量及聚集数,并与静态光散射方法测试结果进行了比较研究。结果显示,混合型胶束的聚集数低于单一型胶束,且聚集数随着疏水性链段的增长和电解质盐的加入而降低,但随着温度的升高而增加。实验得到了胶束的均方回旋半径(Rg)和其与水力学半径之比(Rg/Rh),两者均随温度的升高而增加。当温度由15℃升高到35℃时,胶束溶液的第二维利系数从负值变为正值,显示出水从共聚物不良溶剂向良溶剂的转变。胶束的平均密度随着温度的升高而降低,证明了由于水分子膨胀效应的影响,胶束结构在较高温度下更为疏松。 (3)采用直接溶解法和透析法制备得到了一系列PLA-PEG嵌段共聚物胶束,并分别对其水解行为进行了研究。结果表明在相同的降解时间内,透析法得到的胶束粒径变化不大,而直接溶解法所得胶束的粒径出现一个先升高后降低的过程,这是由于不同的胶束形成机理使得前者结构更加紧密的缘故。含有较长疏水性PLA链段的胶束结构更加稳定,粒径变化较小。另外,L/D混合型胶束能够比单一型胶束保持更长时间的结构完整性。随着降解的进行,共聚物的平均分子量逐渐降低,分子量分布变宽,尤其是对于结构较致密的透析法胶束和L/D混合型胶束,这种现象更加明显。这主要归因于降解产生的大量乳酸低聚物很难扩散出去,导致胶束内部羧端基浓度升高,从而加速了剩余酯键的断裂。降解过程中共聚物分子链上PEG含量升高,使得共聚物的玻璃化温度和结晶温度降低。然而,降解产生的大量乳酸低聚物对PEG链段的结晶能力产生极大的影响,从而导致了共聚物熔点和熔融焓的降低。 (4)采用疏水型抗癌药物紫杉醇作为模型药物,由直接溶解法制备得到了PLA-PEG嵌段共聚物载药胶束,并与透析法载药胶束在体外释药行为和体内抗癌效率等方面进行了对比。结果显示直接溶解法所得胶束具有与传统透析法胶束相当的药物包封率和载药量。另外,由于立体复合作用使得L/D混合型胶束的药物包封能力远大于单一型胶束。DLS结果显示胶束在包药之后粒径有所增大。载药胶束的体外释药性质受到制备方法和共聚物组成的影响,直接溶解法胶束表现出较快的释放速率。动物实验结果显示在注射载药胶束治疗之后,紫杉醇在体内广泛分布且能够保持较高的血药浓度。与临床紫杉醇针剂和透析法载药胶束相比,直接溶解法所得载药胶束具有更高的抗肿瘤效率。
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