收藏本站
《复旦大学》 2010年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

尿茶多酚、谷胱甘肽转移酶基因多态性与乳腺癌发病风险的巢式病例对照研究

罗剑锋  
【摘要】: [背景] 乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤,也是危害中国女性健康的主要恶性肿瘤之一。从上海的数据看,市区乳腺癌的标化发病率从1973年到2000年增加一倍,从18.19/10万增加到35.97/10万。之后继续上升,2006年达到39.75/10万。我国老龄化情况日趋严重,城镇化进程如火如荼,这些都将使我国面临乳腺癌的更大挑战。因此研究乳腺癌的危险因素,研究乳腺癌的个性化预防措施对于迅猛发展中的中国有着非常重要的意义。 雌激素在乳腺癌的发病机制中有重要的作用。一方面雌激素本身可能造成细胞增殖,增加突变的机会;另外雌激素代谢过程中产生的氧化应激产物也可能造成DNA损伤。多酚是饮食中最丰富的抗氧化剂。此外,它还具有抑制活化酶,诱导解毒酶,抗炎和抗增殖等抗癌作用。移民流行病学提示生活方式的差异可能是造成东西方乳腺癌发病率差异的重要因素。和西方人相比,亚洲人摄入更多的大豆、绿茶等食物。大豆中的主要多酚是大豆异黄酮,绿茶则含有大量的黄烷醇(表儿茶素(Epicatechin, EC),表没食子儿茶素(epigallocatechin, EGC),表儿茶素没食子酸酯(epicatechin-3-gallate, ECG),表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate, EGCG))和黄酮醇(槲皮素和山萘酚)。虽然大豆异黄酮的结构和雌激素相似,可能和雌激素竞争雌激素受体位点,从而降低乳腺癌的发病风险,但是越来越多的研究发现仅仅大豆异黄酮无法解释东西方乳腺癌发病率的巨大差异。黄酮醇和黄烷醇可能是仅有的两类具有儿茶酚B环,在结构上类似儿茶酚雌激素代谢产物2-OHE和4-OHE的多酚,它们可能和雌激素代谢产物竞争,但是生物活性比较低,因此影响乳腺癌的发病。 雌激素代谢有细胞色素酶CYPs、COMT、谷胱甘肽转移酶GST等一系列酶的参与,其中GST是2-OHE和4-OHE代谢的关键酶。实验研究发现黄酮醇和黄烷醇能和GST相互作用。其中EGC能诱导GST表达,山萘酚能抑制GST表达,而EC则没什么作用。因此,黄酮醇和黄烷醇对乳腺癌的作用可能受雌激素代谢酶的影响。 多酚在植物组织中的分布是不均匀的。其生物利用度受制备、吸收、代谢等多个环节的影响,个体差异非常大。因此,食物频率量表(FFQ)恐怕难以准确评估多酚的暴露水平。尿液中的多酚也许能比FFQ更好的反映人体的多酚暴露水平。 [研究假设] 本研究的主要假设是: 1)多酚类物质,特别是黄酮醇和黄烷醇,能降低乳腺癌风险 2)黄酮醇和黄烷醇对乳腺癌的预防作用可能会受到GST酶的影响 3)黄酮醇和黄烷醇与乳腺癌风险之间的负相关在更利于活性氧形成的基因型妇女中更为突出。比如GST活性比较低的妇女中更突出。 [方法] 上海妇女健康队列(Shang Hai Women's Health Study)开始于1996年,样本取自7个位于上海市区的社区。共有符合入组条件的74942名40-70岁的妇女参加了基线调查。 基线收集自填调查表和访谈问卷,并测量调查对象的体重,身高(包括站高和坐高)、腰围和臀围。自填调查表的内容包括人口学指标、疾病史以及手术史、个人生活习惯(吸烟、饮酒、饮茶、吃人参以及染发等)、月经史、居住条件、职业史、肿瘤家族史以及配偶情况。访谈问卷包括5个方面的内容:1)饮食习惯,2)生育和激素使用情况,3)体育锻炼(过去5年以及青春期),4)饮水,5)体重和其他人体测量指标。饮食习惯调查包括过去12个月以及青春期(13-15岁)的膳食。调查主要的营养素以及一些被认为具有抑制肿瘤作用的食物的摄入情况,包括豆制品、葱、十字花科以及深颜色,多叶的蔬菜。经过评估,调查表的有效性和可靠性和其他大型队列研究使用的调查表相当。在74942名调查对象中,53831(75.8%)有血标本,65754(87.7%)留了尿液标本。在18111名基线调查没有留血标本并在随访时存活的的研究对象中,有8934(49.3%)收集了口腔脱落细胞。 队列的随访由主动的随访和常规登记相结合。每隔两年,调查员根据最近一次的地址上门调查最近一个阶段的健康情况,包括肿瘤、心血管疾病、中风、骨折以及其他慢性疾病和生活习惯。第一次随访(2000-2002),有99.8%的人参加随访,第二次随访率(2002-2004)为98.7%,第三次随访率(2004-2006)为96.7%。 巢式病例对照研究在基线或在第一次随访(约两年后)收集有尿液样本的妇女(65754,约87.7%)中选择。在1997年11月到2004年9月之间发现436例乳腺癌病例,平均随访时间6.1年(尿样收集在所有癌症诊断之前)。对照组在队列中与癌症病例诊断时间匹配的无肿瘤的对象中选取。每个病例计划选择两个对照。配对条件包括:基线年龄(±2岁),研究入组时间≤30天,尿样采集时间(上午或下午),最后一餐之后的时间≤2小时,绝经状态(前或后),过去一周抗生素使用情况(是/否)。总共有352个病例和701个对照被纳入巢式病例对照研究。 尿多酚采用液相色谱电喷雾质谱(liquid chromatography electrospray mass spectrometry (LC/ESI-MS))进行测定。采用duplex real-time PCR的方法扩增GSTM1和GSTT1基因。用条件logisitc回归分析尿多酚和乳腺癌发病的关系。 [结果] 除了槲皮素,病例组尿多酚显著低于对照组,特别是EC(P=0.057)和M4(P=0.02)。 尿液中的茶多酚,包括EGC、EC及其相应的主要代谢产物M6和M4(nmol/mg creatinine)和绿茶摄入量的剂量效应关系仅存在于对照组中,随着绿茶摄入量的增加,尿液中的茶多酚增加。但是在乳腺癌患者中,没有发现这种剂量效应关系。 在样条曲线中,发现总体上EC和EGC能降低乳腺癌的发病风险。但是在logistic回归分析中没有发现黄烷醇和黄酮醇与乳腺癌存在剂量反应关系。仅发现中间三分位数的EC和最低水平的相比,乳腺癌风险降低,OR=0.59(95%CI:0.40-0.89),但是没有发现最高三位数的EC和低水平的相比,乳腺癌风险减低。没有发现体重指数,绝经状态,是否经常饮茶,饮茶时间,总类胡萝卜素和维生素E浓度能明显改变尿多酚和乳腺癌发病风险的关系。 和野生型的相比,突变型GSTM1基因的研究对象黄烷醇和黄酮醇水平比较低(P=0.06,0.08),而EGC的差别有统计学意义(p=0.02)。但是,并没有发现GSTT1基因型之间尿液中的黄烷醇和黄酮醇差异有统计意义。 EGC和GSTM1基因型存在交互作用(p=0.04)。在野生型GSTM1中,尿EGC和乳腺癌风险呈负相关,和最低剂量组相比,中间三分位数和最高三分位数的ORs(95%CI)为0.66(0.41-1.05)和0.64(0.41-1.01)(趋势检验p=0.058)。然而在突变型GSTM1中,EGC似乎会增加乳腺癌的风险,ORs(95%CI)分别为1.08(0.63-1.85)和1.63(0.92-2.90)(趋势检验p=0.10)。此外,我们发现,尿黄酮醇,特别是山萘酚,能增加突变型GSTM1对象乳腺癌的风险。中间三分位数和最高三分位数的ORs(95%CI)分别为1.36(0.76-2.42)和1.78(1.00-3.19)(趋势检验p=0.05)。没有发现尿黄烷醇和黄酮醇和GSTT1存在交互作用。然而,和GSTM1类似,尿黄酮醇,特别是山萘酚,在突变型GSTT1基因型的对象中能增加乳腺癌的风险。中间三分位数和最高三分位数的ORs(95%CI)分别为1.17(0.70-1.97)和1.73(0.99-3.02)(趋势检验p=0.05)。分析GSTT1和GSTM1的联合基因型和尿黄烷醇和黄酮醇的交互作用。发现黄烷醇(交互作用p=0.03)、黄酮醇(交互作用,p=0.03)、特别是儿茶素(p=0.01),和GSTM1和GSTT1联合基因型存在交互作用。在GSTM1和GSTT1都是野生型的研究对象中,和低浓度的相比,高浓度的黄酮醇能降低发生乳腺癌的风险,OR=0.49(95%CI:0.25-0.93);与此类似,和低浓度的相比,高浓度的黄烷醇也能降低发生乳腺癌的分析,OR=0.57(95%CI:0.30-1.09)(趋势检验,p=0.09)。另一方面,在有至少一个突变型的GSTM1或GSTT1对象中,高浓度黄酮醇,主要是山萘酚,可能增加发生乳腺癌的风险OR=2.41(95%CI:1.04-5.59)(趋势检验,p=0.04)。 当饮茶量大于15时(相当于每个月饮茶大于75g),Gail模型的AUC面积为0.59,如果结合EGC或者GST,AUC面积增加,以结合EGC和GSTT时达到最大0.66,但是和Gail模型相比差别没有统计意义。在饮茶量大于25(相当于每个月125g)和大于40(相当于每个月200g)的人群中结果类似。特别是在饮茶量大于40的人中,Gail模型的AUC面积为0.66,而Gail模型加EGC和GSTT的AUC面积可以达到0.77,接近有统计意义的水平(p=0.06),同样的,Gail模型加EGC/饮茶量和GSTT的AUC面积可以达到0.77,接近有统计意义的水平(p=0.06)。 [结论] 乳腺癌患者和正常人对于和雌激素代谢产物结构类似的黄烷醇和黄酮醇的代谢模式可能存在差异。在正常人中,尿黄烷醇和黄酮醇的量随着绿茶摄入量的增加而增加,而乳腺癌患者中未发现剂量效应关系。由此推测乳腺癌患者和正常人对于雌激素以及雌激素代谢产物的代谢模式也可能存在差异。 相比正常对照,乳腺癌患者的尿黄烷醇和黄酮醇水平较低,但是总体上没有发现尿黄烷醇和黄酮醇和乳腺癌存在明显剂量效应关系。 尿黄烷醇,黄酮醇与乳腺癌的关系受GST酶(GSTM1和GSTT1)的影响。EGC对乳腺癌的保护作用在GST酶活性低的对象中更明显。在GST酶活性高的对象中,EGC可能主要表现为消耗GST,因此使乳腺癌风险上升。山萘酚在GST酶活性高的对象中,能增加乳腺癌的发病风险。可见尿黄烷醇和黄酮醇与GST存在交互作用。 在月经初潮年龄、第一胎活产年龄和家族史之外加入EGC和GST后乳腺癌发病风险评估模型的判别效果明显增高。该结果再次提示雌激素代谢对于乳腺癌发病的关系,并验证了EGC等多酚可能与雌激素竞争代谢酶的假设。由于本研究的饮茶量以及尿EGC、GST的测量都在肿瘤诊断之前,如果本研究的结果能被进一步证实,则有希望通过茶叶和尿EGC与GST来早期预测乳腺癌的发病风险。
【学位授予单位】:复旦大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R737.9

手机知网App
【参考文献】
中国期刊全文数据库 前4条
1 潘晓平;金曦;丁辉;王颀;刘丽;戚晓东;张安秦;赵梓伶;栗静;;北京、广东两地妇女乳腺癌危险度评价模型的初步研究[J];中国妇幼保健;2009年11期
2 李建梅;王维;李少英;;Gail乳腺癌风险评估模型应用初探[J];中国当代医药;2009年14期
3 姚华,王慧明,吴求亮,范骏;茶多酚对舌鳞状细胞癌细胞增殖和端粒酶催化亚基的抑制作用[J];中华口腔医学杂志;2005年06期
4 贾旭东,韩驰,陈君石;茶多酚、茶色素对人肝癌细胞株HepG2端粒酶活性的影响[J];中华预防医学杂志;2004年03期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 李萍;杨志刚;魏丹;宋琦;;茶多酚对ACC-M细胞Fas/FasL、PCNA表达的影响[J];重庆医学;2010年10期
2 苏文土;郭爱萍;;茶多酚防癌抗癌研究进展[J];福建茶叶;2007年01期
3 李萍;杨志刚;文国容;魏丹;宋琦;;茶多酚对ACC-M细胞株增殖的影响[J];贵州医药;2010年02期
4 苏澎;董自西;张怡冰;孙金海;;健康危险因素评价发展与应用分析[J];中国社会医学杂志;2013年02期
5 王坤英;梁清清;李卫国;王辉;;绿茶多酚表没食子儿茶素没食子酸酯对肝癌Hep G2细胞的增殖抑制作用和凋亡诱导效应[J];河南师范大学学报(自然科学版);2009年01期
6 张思楠;伍春莲;陈杨琼;孙警辉;耿文峰;杨军;;茶多酚诱导卵巢癌COC1细胞凋亡的研究[J];西华师范大学学报(自然科学版);2011年02期
7 李晋芳;廖建兴;;端粒酶及端粒酶抑制剂的研究[J];口腔颌面外科杂志;2007年03期
8 王春风;刘建国;张绍伟;杨德琴;;茶多酚治疗口腔疾病的研究现状[J];口腔医学研究;2008年05期
9 徐力,李冬云,张燕明,陈信义;茶多酚抗肿瘤研究进展与前景分析[J];南京中医药大学学报;2005年05期
10 郭子姮;陆劲松;;乳腺癌化学预防研究新进展[J];中国癌症杂志;2011年11期
中国博士学位论文全文数据库 前5条
1 姚华;靶向hTERT反义寡核苷酸对人舌鳞癌细胞增殖和端粒酶的抑制作用[D];浙江大学;2005年
2 曾亮;儿茶素对鸭肉保鲜和对肉鸭生长的影响及其机理研究[D];湖南农业大学;2007年
3 寇育荣;牙龈卟啉单胞菌对牙龈上皮细胞粘附和炎症介质的影响以及多酚对细胞炎症反应调节的体外研究[D];中国医科大学;2008年
4 罗维;余甘子干果活性成分的分离鉴定与生理活性研究[D];华南理工大学;2010年
5 王婧;茶多酚抗肺癌效应及抗肺癌血管生成相关信号通路研究[D];北京中医药大学;2013年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 赵超群;EGCG诱导前列腺癌细胞PC-3的凋亡及对Survivin蛋白表达的影响[D];桂林医学院;2010年
2 郭淑芳;乌鲁木齐市社区妇女乳腺癌预防知—信—行调查分析[D];新疆医科大学;2011年
3 王林戈;绿茶茶多糖与茶多酚对胰岛细胞的协同保护作用研究[D];中国海洋大学;2011年
4 杨立杰;乌龙茶中茶多酚、茶多糖的提取及其纯化和性质研究[D];集美大学;2007年
5 徐香淑;茶多酚对HL-60细胞株体外增殖及细胞周期的影响[D];延边大学;2007年
6 郭树琴;绿茶茶多酚的超声提取及其活性与结构初步研究[D];陕西师范大学;2009年
7 徐甜;四川边茶茶褐素优化提取及降血脂活性研究[D];四川农业大学;2010年
8 甘甜;云南蜂胶对舌癌细胞影响的体外实验研究[D];昆明医科大学;2012年
9 赵璐;乳腺癌腋窝淋巴结清扫术中保留助间臂神经的临床意义[D];新疆医科大学;2012年
10 张晨;红茶浸出物影响人舌鳞状细胞癌Tca8113细胞体外增殖的效应与机制研究[D];安徽医科大学;2013年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前9条
1 彭慧琴,蔡卫民,项哨;茶多酚体外抗流感病毒A3的作用[J];茶叶科学;2003年01期
2 黄华涛,许心青;茶抗癌活性的动物试验和人体研究新进展(英文)[J];茶叶科学;2004年01期
3 陈立慧;朱丽萍;武静;;女性激素与乳腺癌[J];中国现代医生;2007年08期
4 瑞华;;妊娠哺乳期乳腺癌的临床研究[J];中国现代医生;2009年10期
5 姚华,吴葆萱,吴求亮,张行;口腔粘膜鳞癌中端粒酶活性的检测及意义[J];中华口腔医学杂志;2000年04期
6 高道利;王文婉;胡永伟;陈范良;潘雷达;袁亚;郁领娣;钱锋;姚引珍;杨如法;;乳腺癌二级预防——上海266064名妇女乳房自我检查效果的评估[J];中国肿瘤;2008年04期
7 贾旭东,韩驰,陈君石;茶多酚、茶色素对人肝癌细胞株HepG2端粒酶活性的影响[J];中华预防医学杂志;2004年03期
8 潘瑞芹,陈平;加强对乳腺癌易患人群的研究[J];中国普通外科杂志;2005年04期
9 魏矿荣,曾志灵,林建友,梁智恒,郑婉碧;中山市1970-1999年乳腺癌发病动态分析[J];中山大学学报(医学科学版);2004年S1期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 张柏林;刘海洁;张保宁;;蛋白质组学技术在乳腺癌研究中的应用[J];医学研究杂志;2006年07期
2 石卫武;蒋明;黄金麟;曹建华;黄思罗;刘剑峰;;利用高通量药物筛选系统研究葡聚糖衍生物的抗乳腺癌活性[J];医药导报;2007年10期
3 夏莲;范远景;罗昭锋;;三羟异黄酮抑制人乳腺癌作用机制的研究进展[J];中华预防医学杂志;2007年04期
4 张波;王国斌;陈道达;刘科;陈剑英;;DBC2基因诱导乳腺癌细胞周期G_1期阻滞的机制[J];华中科技大学学报(医学版);2008年01期
5 王银平;殷志强;陈雪华;季福;刘炳亚;孙婧璟;;UbcH10在乳腺癌中的表达及意义[J];外科理论与实践;2008年02期
6 朱赟珊;胡丽娜;董晓静;罗小东;孙才新;;能量可控陡脉冲抑制乳腺癌细胞增殖活性的机制初探[J];生物医学工程学杂志;2009年05期
7 张文;王雅杰;;STAT3与乳腺癌的研究进展[J];现代肿瘤医学;2007年03期
8 许炜茹;林洪生;陈信义;张英;;不同来源MCF-7细胞系的增殖速度及ERα表达上的差异[J];中国细胞生物学学报;2010年01期
9 郭凤军;郭锡永;吴飞;黎萍;田静岩;范艳艳;;甲基硒酸对乳腺癌细胞体外凋亡和细胞周期的影响[J];中国妇幼保健;2010年32期
10 于玺;张成武;窦拉加;;脂肪组织与乳腺癌的关系[J];社区医学杂志;2011年02期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 常苗苗;王芳;欧阳晓晖;贾永峰;杜华;师永红;;HIF-1在乳腺癌细胞系MDA-MB-231增殖和凋亡中的作用和机制[A];第九届全国肿瘤转移学术大会暨2011年黑龙江省医学会肿瘤学年会摘要集[C];2011年
2 陆宇嘉;艾晓杰;李伟;;E2F3对两种乳腺癌细胞系中基因表达影响的差异研究[A];全国动物生理生化第十一次学术交流会论文摘要汇编[C];2010年
3 杨守晖;刘芝华;;miR-34调控Fra-1的表达抑制乳腺癌的侵袭和转移[A];“细胞活动 生命活力”——中国细胞生物学学会全体会员代表大会暨第十二次学术大会论文摘要集[C];2011年
4 吕新全;邓青;李惠翔;;沉默β-catenin基因对乳腺癌细胞系MDA-MB-468干/祖细胞相关因子表达及细胞生长的影响[A];中华医学会病理学分会2010年学术年会日程及论文汇编[C];2010年
5 马骥;赵庆利;刘文超;;RhoA在缺氧诱导的乳腺癌新生血管形成中的功能及其机制研究[A];中华医学会肿瘤学分会第七届全国中青年肿瘤学术会议——中华医学会肿瘤学分会“中华肿瘤 明日之星”大型评选活动暨中青年委员全国遴选论文汇编[C];2011年
6 石永进;韩艳秋;武淑兰;;小檗胺逆转MCF7/ADR细胞耐药性的研究[A];第九届全国实验血液学会议论文摘要汇编[C];2003年
7 江泽飞;宋三泰;;乳腺癌分子靶向治疗临床研究进展[A];第一届中国肿瘤靶向治疗技术大会论文集[C];2003年
8 袁建辉;周建孟;姬娜娜;吴德生;徐新云;刘建军;柯跃斌;程锦泉;庄志雄;;PARP-1在米托蒽醌诱导的MCF-7耐受细胞中的表达及作用分析[A];全国生化/工业与卫生毒理学学术会议论文集[C];2010年
9 王秦秦;姜平;李继梅;唐睿珠;陈新明;;肺癌细胞相关蛋白分子实验研究[A];西部大开发 科教先行与可持续发展——中国科协2000年学术年会文集[C];2000年
10 赵丽;曹英林;;降钙素体外抑制乳腺癌细胞的作用[A];中国免疫学会第四届学术大会会议议程及论文摘要集[C];2002年
中国重要报纸全文数据库 前3条
1 ;转mdr1基因诱导CIK细胞耐药并保持肿瘤杀伤活性[N];中国医药报;2003年
2 衣晓峰 乔蕤琳 陈英云;中外专家找到乳腺癌新药物靶点[N];中国医药报;2011年
3 编译 姚春霞;靶向特异蛋白可阻止晚期乳癌骨转移[N];医药经济报;2009年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 葛亮;沉默Ku-70基因对耐药性乳腺癌的治疗价值研究[D];吉林大学;2013年
2 周俊;卵泡刺激素与绝经后乳腺癌发病机理的初步研究[D];浙江大学;2013年
3 许成山;S100A14蛋白与HER2受体相互作用并调节HER2信号通路[D];北京协和医学院;2013年
4 隋梅花;乳腺癌放化疗耐受及其逆转途径的机制研究[D];浙江大学;2012年
5 徐晓恩;以同一病人来源的系列乳腺细胞系研究乳腺癌致病的蛋白质基础[D];复旦大学;2011年
6 李梅;抑癌基因ATBF1对乳腺上皮细胞分化和乳腺发育的影响及其分子机制研究[D];南开大学;2013年
7 谢华平;染色体9p21大片段缺失断点精确定位探讨及意义分析[D];华中科技大学;2012年
8 朱江;超声在肿瘤诊治中应用研究—经直肠超声在直肠癌分期及脉冲式海伏热疗生物学效应研究[D];浙江大学;2013年
9 赵晶;中国女性乳腺癌分子分型特点及不同分子亚型化疗敏感性的研究[D];天津医科大学;2010年
10 于洋;转化生长因子β双向调控mut S同种组织蛋白2表达的实验研究[D];天津医科大学;2011年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 杨韬;LincRNA HOTAIR诱导乳腺癌细胞上皮间质转化的研究[D];第四军医大学;2012年
2 安超;4.1B基因对乳腺癌细胞系MDA-MB-231侵袭能力的影响[D];辽宁医学院;2011年
3 陈炬莹;乳腺癌细胞系中肿瘤干细胞相关亚群的初步研究[D];福建医科大学;2010年
4 徐曼;GSK3β在乳腺癌细胞系中的表达及其与P38MAPK相关性的研究[D];中国医科大学;2010年
5 陈迪;转染雌激素受体β对乳腺癌细胞系MDA-MB-231生长和激素治疗的影响[D];广州医学院;2011年
6 边晓磊;hMOF及P53蛋白在乳腺癌中的表达及意义[D];吉林大学;2012年
7 宋文刚;5-FU对乳腺癌细胞系MDA-MB-468中Bmi-1、Sca-1和Oct-4基因表达的影响[D];郑州大学;2012年
8 韩白玉;雌激素受体共调节因子GA5的生物学功能研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2012年
9 刘春灵;5-FU对乳腺癌细胞系MDA-MB-468细胞中Bmi-1、端粒酶表达的影响和凋亡关系研究[D];郑州大学;2012年
10 刘焕英;乳腺癌TSLC1与MAL基因mRNA表达及启动子区域甲基化的分析[D];青岛大学;2012年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026