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《上海交通大学》 2011年
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基于配位键的介孔二氧化硅材料pH响应性药物释放体系

郑浩铨  
【摘要】:有序介孔材料由于其具有大的比表面积、孔容等特性和2-50 nm均匀可控的孔径引起了研究者的广泛兴趣。这类材料在吸附分离、催化、电化学及生物医药等领域具有潜在的应用。介孔材料可以用来作为“智能”型释放体系的载体,这类释放体系可以对外界的变化,如pH、温度、光照射和化学试剂等进行响应进而释放药物分子。在这些响应性释放体系中,由于肿瘤部位的微环境是弱酸性的(pH 5.7-6.8)比一般的血液和正常组织的pH值低,而内含体和溶酶体中pH值更是分别低至5.5和5.0,pH响应性体系特别引人关注。 目前,人们用pH值变化导致的一些化学键的形成与破坏,包括疏水力、静电作用力、氢键和共价键等来构筑pH响应性药物释放体系。本文中,使用介孔材料为载体首次开发了一种基于配位键的pH响应性药物释放体系,并对这个体系的可设计性进行了系统性研究。根据配位键的pH响应性,在有机基团官能化的介孔二氧化硅孔道内,依次引入金属离子和客体分子,构筑“主体–金属–客体”的配位键结构。客体分子即为药物分子。pH值的微小变化会断裂“主体–金属”或者“金属–客体”任意一个配位键,而实现客体分子的释放。通过改变金属离子、客体分子的官能基团等可以设计并构筑理想的pH响应性药物释放体系。 第二章,基于配位键的pH响应性释放体系的构筑及其可行性。首先,研究了各种不同类型配位键的pH响应性。通过可见-紫外吸收光谱考察了各种不同金属-有机配体配位键的pH响应性形成和断裂。实验结果表明,配位键的形成与断裂对外界pH值的变化非常敏感,为在设定pH值下客体分子的负载和释放的可行性提供了理论和实验依据。其次,通过共结构导向法,利用阴离子表面活性剂合成了有机基团功能化的介孔纳米颗粒(粒径=50-400纳米,孔径=~3.5纳米)。 第三章,氨基官能化介孔二氧化硅纳米颗粒的pH响应性药物释放体系。首先,根据药物分子的配位性,设计了两种药物释放结构:(i)使用具有可配位基团的抗癌药物时,构筑“NH_2-金属-药物”结构和(ii)使用不含有可配位基团的药物时,共价连接一个富含配位基团的载体,构筑“NH_2-金属-载体~药物”结构,来实现不同pH值下的药物负载和释放。其次,针对氨基官能化介孔二氧化硅纳米颗粒的小分子药物(MX, DNR, DOX)释放体系,考察了(i)不同的药物(ii)介孔材料孔道中氨基官能团的含量,(iii)金属离子的种类,(iv)金属离子的对阴离子,对pH响应性药物释放的影响。结果表明,通过选择合适的因素,可以实现对这个pH响应性释放体系的设计。 第四章,氨基官能化大孔径介孔二氧化硅pH响应性药物释放体系。为了使此药物释放体系适用于大分子药物,首先,通过后嫁接法和共缩聚法合成了氨基官能化的具有较大孔径(7.2-7.8纳米)的介孔二氧化硅纳米颗粒(颗粒大小:长度=500-800纳米,宽度=300-500纳米)。选大分子药物(BLM)作为模型药物,选铁离子作为配位中心来构筑了“NH_2-Fe-BLM”配位结构。在弱酸性环境下(pH=6),由于“NH_2–Fe”或者“Fe–BLM”配位键的断裂,表现出良好的pH响应性释放性能。颗粒表面的季铵基团官能化之后,由于颗粒之间的静电排斥力,介孔材料显示很好的分散性;而由于季铵正电荷,显示很好的细胞穿透性。 第五章,一步法构建基于配位键的pH响应性药物释放体系。为了简化体系的形成过程和最高限度地提高负载率,通过一步法合成了具有“主体–金属–客体”配位结构的介孔有机-无机杂化材料。介孔结构是通过“真正的液晶模板法”,用非离子表面活性剂F127的自组装实现的,同时F127又可以作为配位结构的“主体”部分。金属离子,如Zn、Cu和Fe,一同引入到合成体系中,形成“主体–金属–药物”的配位结构。在酸性条件下(pH 5.0-6.0),外界环境pH值的变化使配位键断裂,实现药物分子的释放。对于缺乏配位基团的药物分子,通过引入具有配位基团的载体,实现了配位惰性的分子pH响应性。这种pH响应性进一步通过体外细胞实验和体内肿瘤实验得到了证明。 第六章,生物可降解介孔杂化材料的pH响应性药物释放体系。壳聚糖是一种线性高分子聚合物,由于它的无毒、生物可相容性和生物可降解性,作为药物载体材料广泛应用。由于壳聚糖含有丰富的氨基,如果,把它嵌入到介孔材料的孔壁,可以作为基于配位键pH响应性体系的载体。首先,用F127模板剂和壳聚糖、硅源,通过真正的液晶模板法合成了生物可降解的介孔壳聚糖/二氧化硅杂化材料。在介孔孔道,用壳聚糖的氨基构筑了“NH_2–Zn–DNR”的配位结构,并进行了pH响应性药物释放实验。结果表明,该材料显示很好的pH响应性药物释放性能。
【学位授予单位】:上海交通大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:TQ460.1

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【参考文献】
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