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趋化因子CXCL14在CCl_4诱导的急性肝损伤过程中的作用

李京敬  
【摘要】:CXCL14是CXC趋化因子家族成员,它特异性地趋化单核细胞,树突状细胞和自然杀伤细胞,承担免疫监视作用。在蛋白质一级序列上,CXCL14与家族中其它成员的差异较大,而在不同物种之间却相当保守。在一级结构上缺失氨基末端的“ELR”结构域,因此表现出血管生成和肿瘤生长的抑制作用,近些年来在肿瘤发生和脂肪代谢方面逐渐成为研究热点。 CXCL14在肝脏损伤过程中的研究还未见报道。本实验室前期的基因芯片结果表明,CXCL14的转录水平在CCl4急性肝损伤模型中有显著的升高,暗示了CXCL14基因可能参与此病理过程。根据这一线索,进一步研究了CXCL14在肝损伤过程中的功能。首先,通过定量PCR精确和全面的研究了CXCL14基因在CCl4急性损伤模型,肝脏部分切除模型和酒精性纤维化模型中的转录水平变化。其次,通过质粒转染介导的过表达和抗体中和方法研究了CXCL14对CCl4急性肝损伤的作用。再次,建立了CXCL14重组蛋白的原核表达和纯化方法。最后,初步研究了CXCL14与CXCR受体家族成员之间的相互作用。 研究结果表明,CXCL14不论在CCl4诱导的急性肝损伤,酒精诱导的肝脏纤维化,还是肝脏切除模型中都有显著地升高,峰值分别达到正常水平的29倍(p 0.001),6倍(p 0.05)和4.5倍(p 0.05)。质粒转染介导的CXCL14过表达显著地加剧了CCl4诱导的肝脏损伤,具体包括,加剧了损伤早期(0~0.5天)的肝细胞嗜酸性变(p 0.05),加重了中期(0.5~2.0天)的肝细胞坏死(p 0.05)、肝细胞脂肪变性(p 0.001)和细胞过氧化水平(p 0.05),延缓了后期(2~7)肝细胞增殖(p 0.01),总体表现出加重肝脏损伤的作用。与过表达相反,通过抗体中和CXCL14可以显著降低CCl4所造成的各方面损伤,其中最为重要的是CXCL14明显地抑制了肝细胞脂肪性变(p 0.01),促进了肝细胞损伤后的增殖(p 0.05)。通过CXCL14抗体对CCl4诱导的小鼠肝衰竭的治疗实验,发现CXCL14抗体中和可以显著地提高小鼠的存活率。从以上结果得出结论,CXCL14在肝脏损伤损伤时表达量上调,上调的CXCL14进一步加剧细胞的损伤。通过抗体阻断可以缓解CCl4造成的细胞损伤,从而提高急性肝衰竭模型小鼠的存活率。 通过以上研究认为,(1)cxcl14基因参与肝脏损伤病理过程;(2)CXCL14通过自分泌的形式调节肝脏在急性损伤过程中的细胞过氧化,造成细胞的损伤,CXCL14及其受体信号通路可以成为治疗肝脏疾病的药物靶点;(3)构建了重组小鼠CXCL14原核表达质粒,并以变性-复性策略为基础,建立了重组小鼠CXCL14蛋白的大量表达纯化工艺,为今后CXCL14动物水平研究提供了蛋白原料;(4)通过竞争结合实验,初步探索了CXCL14与受体家族基因的相互作用,结果显示CXCL14与受体CXCR1结合力明显高于其它受体家族成员,而与CXCR3几乎没有相互作用,其结果为最终确定CXCL14特异性受体奠定基础。


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