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《上海交通大学》 2012年
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聚乙二醇超分子体系的构建及应用

屠春来  
【摘要】:超分子化学是基于分子间非共价键相互作用而形成分子聚集体的一门新兴学科,主要研究两种或两种以上的分子通过分子间作用力相互结合形成具有一定结构和功能的超分子体系,是当前化学、材料科学和生命科学等多学科交叉的研究前沿。超分子主体分子如杯芳烃、环糊精以及高度支化大分子等是超分子化学的重要研究对象,将这些超分子主体分子引入到高分子领域中,能增加聚合物特性,如两亲性、智能响应性、加工性能等,有助于拓宽应用,开发新型的功能材料。本文在综述前人有关各类超分子主体的聚合改性基础上,将聚乙二醇引入到疏水性的杯芳烃分子和超支化聚酯以及亲水性的环糊精和阳离子型超支化聚合物等体系中,基于配位作用、主客作用和静电作用等非共价相互作用构建了不同功能的超分子体系,并应用于纳米科学和生物医学等领域。主要研究内容和结论概括如下: 1.利用聚乙二醇修饰硫代杯[4]芳烃原位可控合成纳米金粒子 我们研究了一种简易可控制备纳米金粒子的新方法。首先在对叔丁基硫代杯[4]芳烃这类超分子主体的下沿酚羟基接枝了单链亲水性聚乙二醇。以两亲性的硫代杯芳烃为主体,利用未接枝聚乙二醇的苯酚单元作为还原剂、桥联的硫原子作为金属配位稳定剂,通过简单调节投入的氯金酸和硫代杯芳烃的比例,可控制备金纳米粒子,生成的纳米金粒子能稳定存在于水溶液中。采用核磁共振技术(NMR)和傅里叶变换红外光谱(FTIR)对金纳米粒子合成过程中的氧化还原反应进行了系统表征,结果表明水相条件对该反应是必须的,在还原氯金酸的同时对叔丁基苯酚单元被氧化成了苯醌。采用紫外可见光谱(UV-Vis)、动态光散射(DLS)和透射电子显微镜(TEM)对金纳米粒子的尺寸和形貌进行了表征,结果表明当硫/金摩尔比在2.6以下时,金纳米粒子的尺寸可控,改变摩尔投料比可以方便地得到不同尺寸的金纳米粒子。 2.聚乙二醇修饰杯[4]芳烃与二氢卟吩e6的组装及其光动力治疗 我们发展了一种基于主客相互作用的光敏剂输送体系。首先,通过对叔丁基杯[4]芳烃上沿去叔丁基化改性和下沿酚羟基聚乙二醇接枝改性,合成了星形聚乙二醇杯[4]芳烃(DC4-PEG)。作为一种水溶性的超分子主体,杯[4]芳烃空腔能够复合疏水性的客体分子,如光敏剂二氢卟吩e6,形成超分子两亲性化合物,并且能够在水相中自组装成胶束。通过核磁滴定法对主客体的复合比例进行了分析,表明两者以1:1的化学计量比进行复合。用TEM和DLS对胶束组装形貌进行了观测,当主客体为1:1时,胶束尺寸较为均一,大小在120 nm左右。用MTT法对光敏剂、主体分子和主客体复合物在HeLa肿瘤细胞中的暗毒性和光毒性进行了评估,发现避光条件下聚乙二醇杯[4]芳烃与二氢卟吩e6的细胞毒性很低,而光照下负载二氢卟吩e6的超分子胶束毒性很大,具有很好的光动力治疗效果。 3.聚乙二醇超支化聚轮烷药物输送体系的构建及应用 我们合成了一种可还原解离的聚乙二醇超支化聚轮烷作为药物输送的超分子体系。以二丙烯酸寡聚乙二醇酯(PEG-DA)、胱胺(Cys)和?-环糊精(?-CD)为原料,在水相中通过主客复合和迈克尔加成聚合得到超支化聚轮烷(HPRs)。采用NMR和FTIR测试表征了超支化聚轮烷结构,发现随着?-环糊精含量的增加,聚合物支化度降低。广角X射线衍射(WAXD)结果表明HPRs在2θ=7.4o处出现了?-环糊精的管道状内含复合物结晶衍射峰。用MTT法对HPRs在NIH/3T3细胞中的相容性评估表明,HPRs都具有非常低的细胞毒性。HPRs上的?-环糊精具有较大空腔,可以有效负载抗肿瘤药物阿霉素(DOX),其载药量在7%~8%,药物负载效率约为70%~80%。体外还原性环境中HPRs药物释放研究表明,在前15小时释放速率较快,96小时释放率在35%~46%。采用流式细胞仪和激光共聚焦显微镜考察了HPRs载DOX后的细胞内摄行为,发现DOX在15分钟内快速进入细胞核中。最后以HeLa细胞系为研究对象,发现负载DOX的HPRs具有很好的体外抗肿瘤效果,是一类新型的超分子药物输送体系。 4.具有pH响应性的聚乙二醇修饰超支化聚酯药物输送体系利用商业化超支化聚酯BoltornTMH40接枝聚乙二醇,构建了pH敏感型药物输送体系。在氯化铟的催化下,超支化聚酯BoltornTMH40末端两个相连羟基与醛基环化缩合形成缩醛结构,从而实现了一步法简单制备以疏水性H40为核、亲水性聚乙二醇为臂的核壳结构单分子胶束。用核磁跟踪测定了缩醛结构在不同pH值下的降解速度,发现缩醛在pH=7.4条件下缓慢降解,而在酸性pH=5.3条件下35小时已降解一半。用MTT法对胶束在NIH/3T3细胞内的毒性进行了评估,发现1 mg/mL聚合物浓度下细胞存活率为80%,细胞毒性较低。以1,6-二苯基-1,3,5-己三烯(DPH)为探针测定了聚合物的临界胶束浓度,结果表明随着PEG含量的降低,临界胶束浓度增大。用TEM研究了胶束负载DOX后的尺寸和形貌,随着PEG含量的增加,球形胶束尺寸减小。用流式细胞仪和激光共聚焦显微镜考察了胶束负载DOX后的细胞内摄行为,发现在2小时细胞孵育时间内,负载DOX的胶束比游离DOX更快进入细胞,最后停留在细胞质中逐步释放DOX。MTT法抑制HeLa细胞增殖结果表明,负载DOX的胶束具有很好的抗肿瘤效果 5.阳离子型超支化聚乙二醇的制备及基因转染 我们制备了低含氮量的阳离子型超支化聚乙二醇,进而考察了其基因转染行为。将二丙烯酸寡聚乙二醇酯(PEG-DA)和1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷(EOBEA)进行迈克尔加成聚合,再用二乙胺封端过量的双键,得到不同支化度的阳离子型超支化聚乙二醇(HA-PEGs)。采用NMR、FTIR、示差扫描量热仪(DSC)、尺寸排阻色谱(SEC)等手段对阳离子型超支化聚乙二醇的结构和理化性质进行了分析。用MTT法在COS-7细胞系中评估了HA-PEGs的细胞相容性,发现HA-PEGs具有较低的细胞毒性。作为一种阳离子型聚合物,我们考察了HA-PEGs对电负性质粒DNA的复合和输送行为。采用凝胶电泳(GE)、原子力显微镜(AFM)和圆二色光谱(CD)分析了HA-PEG/DNA静电复合物的压缩行为、组装体形貌和DNA构象变化,发现低电荷密度的HA-PEGs与DNA形成一种比较疏松的复合结构,保留了质粒DNA的二级构象和生物活性。选用COS-7细胞评估了基因转染效率,发现低含氮量的HA-PEGs具有较高的基因转染效率。
【学位授予单位】:上海交通大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:O641.3

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【引证文献】
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【参考文献】
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【共引文献】
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