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《上海交通大学》 2017年
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细胞间信息交流调控的GRK6在力学因素诱导血管重建中的作用

王璐  
【摘要】:本实验室前期的蛋白组学结果提示血管组织内G蛋白偶联受体激酶(G-protein coupled receptor kinases,GRKs)表达水平受到力学刺激调控。GRKs是一类Ser/Thr蛋白激酶,其最初被发现的作用是磷酸化活化的G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors,GPCRs),使它们脱敏。近年来,GRKs表达水平和活性变化在与力学因素密切相关的高血压、动脉粥样硬化等疾病中的作用逐渐引起人们的重视。然而GRKs在应力调控血管重建中的具体机制仍需进一步的实验探究。首先,我们关注了高血压条件下的高周期性张应变这一力学刺激,研究了此条件下血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)通过旁分泌作用对内皮细胞(endothelial cells,ECs)功能的调控及GRK6在其中的可能作用。结果显示,腹主动脉缩窄型高血压大鼠胸主动脉(thoracic aorta,TA)和颈总动脉(common carotid artery,CCA)ECs中GRK6表达水平降低而ECs增殖水平上升;高周期性张应变条件下VSMCs通过血管平滑肌细胞源性微体(VSMC-derived microparticles,VSMC-MPs)介导的旁分泌作用抑制ECs中GRK6的表达并促进ECs增殖;高周期性张应变促进VSMCs分泌miR-27a;分泌的miR-27a通过VSMC-MPs从VSMCs转移到ECs中,并靶向调控GRK6表达;在体条件下局部降低miR-27a水平能够缓解高血压诱导的ECs异常增殖。上述研究表明,病理性升高的周期性张应变可以促进VSMCs分泌VSMC-MPs;VSMC-MPs将其包含的miR-27a转移到ECs并作用于ECs中的GRK6,并最终诱导ECs增殖;局部降低miR-27a的表达可能成为一种新型的治疗高血压条件下ECs异常增殖的潜在方法。之后,我们探讨了低切应力(low shear stress,LowSS)这一参与动脉粥样硬化血管重建的力学因素,研究了ECs对VSMCs的旁分泌调控。结果显示,LowSS促进ECs分泌胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-1,IGF-1),抑制VSMCs中GRK6的表达并促进联合培养VSMCs向合成表型转化;而抑制ECs分泌IGF-1可以阻遏该过程;IGF-1诱导VSMCs向合成表型转化,但该作用不通过GRK6;IGF-1可能通过降低Akt磷酸化或Sirt2表达参与对VSMCs表型转化的调控。上述结果表明,LowSS促进ECs分泌IGF-1,继而作用于邻近的VSMCs,通过IGF-1R/Akt/Sirt2信号途径促进VSMCs由收缩表型向合成表型转化;而GRK6可能起到增强这一过程的作用。综上所述,力学因素调控的ECs和VSMCs间信息交流在血管细胞功能调控中起重要作用。在高周期性张应变力学条件下VSMCs通过VSMC-MPs携带的miR-27a调控ECs功能;而在LowSS条件下ECs通过分泌IGF-1调控VSMCs功能。上述分泌型信息交流物质通过影响靶细胞内GRK6的表达水平参与了力学因素诱导的细胞功能调控和血管重建。本研究提示的上述关键分子有望为高血压血管重建疾病的诊断、临床治疗和疗效评价等转化研究提供潜在靶点。
【学位授予单位】:上海交通大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R54

【参考文献】
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