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《上海交通大学》 2015年
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造血干细胞APC/C功能研究及其对再生障碍性贫血的意义

王佳  
【摘要】:造血干细胞的细胞周期状态并不一致,大多数造血干细胞处于静息状态从而避免自身衰竭,仅少量干细胞进入细胞周期满足机体需要,因此,细胞周期及其调控是造血干细胞维持其状态和功能所依赖的。有丝分裂后期促进复合物(anaphase promoting complex or cyclosome,APC/C)是调控细胞周期的关键因子,作为E3泛素连接酶,其通过降解特异性底物,调控细胞周期的运行以及执行细胞周期非依赖作用。本课题主要研究APC/C对造血干细胞的作用及其对再生障碍性贫血的意义。在获得Apc2~(flox/flox)和Mx1-Cre转基因小鼠的基础上,本课题成功构建APC/C功能缺失小鼠模型(Apc2~(flox/flox)Mx1-Cre转基因小鼠)。此转基因小鼠在APC/C功能缺失后出现骨髓造血细胞锐减,分裂期且停滞于分裂中期的肝细胞增多,并最终因造血功能衰竭和/或肝功能异常死亡。为了避免肝功能异常的干扰,本课题又设计了Apc2~(flox/flox)Mx1-Cre/WT骨髓嵌合体小鼠,发现APC/C功能缺失后Apc2~(flox/flox)Mx1-Cre外周血细胞数量显著下降,证实APC/C功能缺失原发性导致骨髓造血功能衰竭。本课题进一步分析骨髓造血细胞减少的特征,发现造血细胞从干骺端开始减少,逐渐向骨干段发展,至诱导敲除后第7天几近消失。而诱导敲除后第三天骨髓LSK(Lin~-Sca-1~+c-Kit~+)细胞便已消失,且诱导敲除后的LSK细胞丧失集落形成能力。上述实验结果揭示APC/C是造血干细胞进行细胞周期不可或缺的因素。此外,APC/C功能缺失后仅在骨干中心区域可测得少量c-Kit阳性细胞,而且整个骨髓腔无法测得静止期造血干细胞,结合分裂期肝细胞增多的表象,提示APC/C同时也有助于造血干细胞维持静息状态。APC/C功能缺失后导致造血功能衰竭,提示该复合物与再生障碍性贫血等骨髓衰竭性血液疾病存在某种关联。本课题通过免疫组织化学双染技术,检测再障患者骨髓CD34阳性细胞中APC2蛋白的表达情况,发现绝大多数患者皆不表达APC2蛋白,提示APC/C功能在再障中存在缺失。综上所述,本课题揭示了APC/C是造血干细胞进行细胞周期不可或缺的因素,同时也支持造血干细胞维持静息状态。此外,本课题还发现了APC/C功能在再障造血干细胞中的缺失,为再障的致病机制和治疗方法提供了新的线索。
【学位授予单位】:上海交通大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2015
【分类号】:R556.5

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