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《上海交通大学》 2016年
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新型增氧型纳米光敏剂的构建及光动力治疗口腔鳞癌的实验研究

沈玲悦  
【摘要】:目的:光动力治疗(Photodynamic Therapy,PDT)是一种以氧为反应物的的光生物学和光化学反应,目前已成为临床治疗浅表口腔癌的重要手段。但是肿瘤内部对光敏剂吸收度和光动力对氧依赖性限制了PDT的疗效,因此PDT疗法亟需提高光敏剂的吸收和改善缺氧。本课题拟设计合成和验证一种在肿瘤中既能提高吸收又有增氧作用的纳米光敏剂(Catalase@Chitosan?Ce6)。方法:首先利用静电吸附作用构建纳米光敏剂,提高光敏剂生理分散性和相容性,增加其选择性和被动靶向的能力;其次通过其中带负电的小分子过氧化氢酶,催化肿瘤内部的H_2O_2持续产生氧气,抑制肿瘤乏氧环境,达到靶向和增氧的双重作用。通过在口腔鳞癌细胞模型验证其增氧作用及光动力疗效;通过体内模型上验证其靶向吸收的能力及对缺氧和凋亡通路的调控。结果:通过静电吸附的方法成功构建了在肿瘤的低氧环境中具有增氧作用的纳米光敏剂(Catalase@Chitosan-Ce6)并对其进行了一系列表征,验证了稳定性及纳米颗粒的特性。通过对肿瘤细胞(人类口腔舌鳞癌CAL-27细胞和人宫颈癌Hela细胞)和小鼠成纤维细胞L929细胞)的体外光动力实验,验证了纳米光敏剂Catalase@Chitosan-Ce6暗毒性较低,是一种安全的光敏剂;能被CAL-27细胞选择性摄取,纳米光敏剂的摄取部位在细胞质;并通过测定活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的产率验证了Catalase@Chitosan-Ce6在乏氧的肿瘤环境中的增氧能力。Catalase@Chitosan-Ce6介导的PDT对口腔鳞癌CAL-27细胞的杀伤作用较游离Ce6介导的PDT更强,诱导的细胞凋亡率也更高;并且能够激活Caspase-3酶高表达,从而启动凋亡通路;通过Western blot验证了细胞凋亡蛋白Caspase-3、Cleaved Caspase-3的高表达,缺氧相关蛋白HIF-1a的低表达。说明对缺氧通路是有抑制作用的。通过荷CAL-27肿瘤裸小鼠的体内发现Catalase@Chitosan-Ce6在体内的分布具有靶向聚集于肿瘤的特点,并且其介导的PDT治疗CAL-27口腔鳞癌实体瘤较游离Ce6效果要好,且不伴有全身毒副作用。结论:(1)用静电吸附的方法构建的纳米光敏剂(Catalase@Chitosan-Ce6)在肿瘤的低氧环境中具有增氧作用,并且在生理条件下相对稳定,在酸性环境中释放迅速。具有纳米药物的EPR效应。(2)纳米光敏剂Catalase@Chitosan-Ce6对细胞的暗毒性较低,是一种安全的光敏剂,并且能被肿瘤细胞选择性摄取,其摄取部位在细胞质;且Catalase@Chitosan-Ce6确实在乏氧的肿瘤环境中的增氧能力。(3)Catalase@Chitosan-Ce6介导的PDT能诱导更高的口腔鳞癌CAL-27细胞凋亡率并且激活Caspase-3,从而启动凋亡通路,对缺氧通路有明显的抑制作用。(4)Catalase@Chitosan-Ce6在荷CAL-27肿瘤裸小鼠体内的分布具有靶向聚集于肿瘤的特点,并且其介导的PDT治疗CAL-27口腔鳞癌实体瘤较游离Ce6疗效更好,而且不伴有全身毒副作用,具有广阔的临床应用前景。
【学位授予单位】:上海交通大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R739.8

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