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《上海交通大学》 2018年
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光敏剂构效关系研究和PI3K抗肿瘤药物发现

邓梦  
【摘要】:光动力疗法最早出现于上世纪五十年代,是一项新型的可用于治疗肿瘤、非肿瘤疾病的治疗方法(包括诊断和治疗),现如今光动力疗法已被各临床领域广泛应用,其应用前景十分广泛。而作为光动力疗法的核心要素光敏剂因其安全性存在隐患和其昂贵的价格,成为广大科研工作者致力于改造、开发、创新的目标。本文收集了各类光敏剂的相关文献,从中提取光敏剂的相关特性数据,旨在研究光敏剂结构和其单线态氧产率之间的关系,建立了相应的分类模型,也为之后的光敏剂的开发提供了科学理论依据。恶性肿瘤正成为威胁人类健康的第二大疾病。传统的抗肿瘤药物大多直接作用于细胞有丝分裂、DNA合成和修复等过程,但由于其非特异性地抑制细胞分裂,导致选择性非常低,毒副作用大,并且容易使肿瘤细胞产生耐药性。随着一些与肿瘤发生和发展相关的关键信号通路和信号分子被鉴定,使得对关键靶点的小分子抑制剂研发成为当前抗肿瘤药物研发主要的发展方向之一。本论文使用组合策略设计了一系列噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂。我们最终发现了化合物7号和21号,通过生物学实验证明了它们对能够有效抑制PI3K。此外,我们获得了7号化合物与PI3Kα的共晶结构,该共晶结构揭示了化合物抑制PI3Kα活性的结构基础。此外,对化合物7号和21号的细胞研究表明它们通过抑制细胞内PI3K/AKT/mTOR信号通路进而有效地抑制肿瘤细胞的增殖。该结果提供了有效的PI3K简化抑制剂,具有良好的整体特征和化学系列,可进一步优化以进行体内实验。
【学位授予单位】:上海交通大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R979.1

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【参考文献】
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