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《上海交通大学》 2019年
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系统性红斑狼疮中CD4~+T细胞对病理性抗体产生的影响及其机制

李玉梅  
【摘要】:系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)是一种以多器官为靶点的典型自身免疫性疾病,主要病理特征是免疫系统功能紊乱,产生多种自身抗体并形成免疫复合物沉积于多个组织和器官,对机体产生病理性损伤。该疾病的发病机制较为复杂,其中多种研究表明SLE患者中存在T细胞的功能异常,并可能在自身抗体的产生中起着重要的辅助和调节作用。本研究利用Pristane诱导狼疮样小鼠模型,采用ELISA和流式细胞术(FCM)检测病理性抗体的产生和CD4~+T细胞的活化情况,并通过T-B细胞共培养方法研究狼疮样小鼠来源的CD4~+T细胞对病理性抗体产生的影响及其相关机制。研究结果显示Pristane诱导的BALB/c小鼠模型中出现自身抗体高表达、B细胞异常活化、小鼠肾脏和关节出现狼疮样病理损伤,腹腔细胞中CD11b~+Ly6C~(high)细胞比例明显增高等一系列与SLE类似的病理改变。在此病理模型中,进一步研究发现Pristane处理组小鼠来源的CD4~+T细胞表面活化相关分子表达显著升高,包括OX40、ICOS、ICAM-1、PD-1和CTLA-4分子等,表明细胞处于活化状态;检测CD4~+T细胞中分泌不同细胞因子的百分比,结果发现Pristane处理组中分泌IL-17和IL-10的细胞百分比高于PBS对照组,其中IL-17~+CD4~+T细胞的差异有统计学意义;而Pristane处理组IFN-γ的表达水平对比PBS对照组有降低趋势。上述结果表明Pristane诱导的狼疮样小鼠中Th1型CD4~+T细胞数量减少,而炎症相关Th17和Th2型细胞比例则升高。为探讨Pristane诱导狼疮样小鼠来源的CD4~+T细胞对B细胞产生病理性抗体的影响,我们分选Pristane和PBS来源的CD4~+T细胞和B细胞,并进行体外共培养,ELISA检测培养上清中抗体水平,结果显示Pristane来源的CD4~+T细胞介导B细胞产生的IgM和IgG的含量显著高于PBS组,表明Pristane诱导的狼疮样小鼠中CD4~+T细胞具有促进抗体产生的作用。ICAM-1是参与细胞黏附的重要分子,在T-B细胞相互作用中发挥何种作用目前还不清楚。为此,在Pristane处理小鼠来源的CD4~+T细胞和B细胞进行体外共培养时,加入ICAM-1阻断抗体或同型对照抗体,ELISA检测培养上清中IgG和IgM水平,结果显示经抗ICAM-1抗体阻断处理的培养上清中IgM含量低于对照组,而IgG含量显著高于对照组。上述结果提示在Pristane来源的CD4~+T-B细胞相互作用中,ICAM-1分子可能不利于IgM向IgG的类别转换,这为ICAM-1在SLE中抗体类别转化的分子机制提供了新的理论依据。综上所述,在Pristane诱导的狼疮样小鼠中,活化的CD4~+T细胞对B细胞的活化和抗体产生可以发挥直接的促进作用,同时,CD4~+T细胞活化后上调黏附分子ICAM-1表达,而ICAM-1分子可能在IgM向IgG的类别转化过程中起抑制作用,这为活化的CD4~+T细胞和B细胞相互作用后抗体的产生提供了新的调节模式,上述研究结果可为临床上SLE的诊断与治疗提供新的细胞学和分子靶向的新思路。
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