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《上海交通大学》 2019年
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硫酸氢氯吡格雷固体分散体制备和体外评价

王众勤  
【摘要】:弱碱性药物因其本身特性和胃肠道生理特性原因,在胃中溶解的药物溶液进入肠道,在被吸收前出现沉淀,进而导致药物吸收变异大和影响体内行为的预测。所以有必要提高弱碱药物在肠道的溶解能力,减少药物析出来增加生物利用度。此外常规的溶出方法不能预测这类药物的体内行为,需要结合体内的生理条件来进行体外评价。因此本研究选取弱碱药物硫酸氢氯吡格雷作为模型药物进行研究。本课题首先建立了评价硫酸氢氯吡格雷的体外分析方法,考察其方法学,符合要求。其次制备不同载体的硫酸氢氯吡格雷固体分散体,通过非漏槽条件溶出,两步溶出及双单元介质转运溶解/析出三种易于操作的生物相关性体外方法的评价及粉末X射线衍射法和差示量热扫描法的表征,筛选出可在生理pH 6.8介质中溶解多析出少并能维持药物过饱和溶解状态的最优载体soluplus,同时确定生物相关性好和区分力高的双单元介质转运溶解/析出方法。最后采用工业上常用的溶剂蒸发法,热熔挤出法,热熔制粒法及喷雾干燥法制备一系列soluplus固体分散体,通过不同泵入速度的两单元介质转运溶解/析出方法评价,粉末X射线衍射法和差示量热扫描法表征,结合制备工艺可行性,及稳定性情况,筛选出最佳制备工艺喷雾干燥法,同时确定两单元介质转运方法中的泵入速度为区分不同工艺的固体分散体的关键参数及进一步证明该体外方法的生物相关性。本课题通过制备硫酸氢氯吡格雷固体分散体不仅从药剂学的角度验证了增加弱碱药物在生理pH 6.8下溶解能力,减少其析出并能维持过饱和溶解状态的可行性,而且首次采用三种不同的体外评价方法对同一弱碱性药物的不同固体分散体进行评价和筛选,并确定基于生理环境的能区分不同工艺固体分散体的双单元转运溶解/析出的体外评价方法,可推广用以评价此类弱碱性药物或其固体分散体的开发。
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