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《上海交通大学》 2008年
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胰岛素对糖尿病视网膜病变的影响及其机制研究

邬海翔  
【摘要】: 糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病的严重并发症之一,在发达国家DR致盲已经位居致盲性眼病的前列。在我国,随着经济的发展和生活水平的提高,DR的患病率正迅速升高。DR的防治已成为我国现阶段眼科医生和流行病专家共同的重要任务。 高血糖是引起DR的主要因素。血糖的控制对于DR及其原发病糖尿病的治疗都是重中之重。胰岛素是最常用的控制血糖的药物,临床上发现胰岛素在控制全身血糖的同时,其加强治疗导致1型和2型糖尿病患者视网膜病变的短暂恶化。流行病学上,胰岛素治疗已成为DR进展的独立危险因素。其中的机制不明。最新研究报道胰岛素诱导患者网膜血管内皮生长因子(VEGF)表达升高导致血视网膜屏障破坏从而参与糖尿病视网膜病变的进程。 为了了解胰岛素在正常糖和高糖环境下对视网膜VEGF表达的影响及其机制,本研究联合进行体外和体内研究,体外研究通过体外培养的牛视网膜微血管内皮细胞(BREC),探索正常糖(5mM)和高糖(30mM)环境下胰岛素对BREC生长的影响,活性氧产生、凋亡的影响;VEGF mRNA和蛋白表达的影响及其信号机制;体内研究采用链尿佐菌素(STZ)诱导的糖尿病SD大鼠,探索胰岛素作用于正常柠檬酸缓冲液对照SD大鼠和STZ诱导的糖尿病SD大鼠后VEGF mRNA和蛋白表达的影响。VEGF mRNA通过Realtime-PCR检测;VEGF蛋白通过免疫组化、Western blot、HUVEC增殖实验等方法检测;ROS通过特异性荧光燃料H2DCFDA联合激光共聚焦显微镜和流式细胞仪观察;细胞凋亡则通过荧光燃料Annexin V和PI联合流式细胞仪观察。 在正常糖浓度下,胰岛素在体内和体外均显著上调VEGF mRNA和蛋白的水平。然而在高糖浓度下,胰岛素在体内和体外都并不能显著上调VEGF mRNA和蛋白的水平。高糖下胰岛素主要通过PI-3K信号通路诱导VEGF的表达。在体外,胰岛素在正常糖和高糖下均能显著提高BREC活性氧的产生,并且胰岛素联合高糖作用后产生ROS显著高于胰岛素或高糖的单独作用。胰岛素在正常糖和高糖浓度下都能显著抑制BREC凋亡。 上述结果提示高糖减弱胰岛素诱导的VEGF mRNA和蛋白表达,因此VEGF可能不是强化胰岛素治疗导致DR恶化的主要因素,胰岛素在高糖下诱导的大量活性氧的产生可能是引起视网膜病恶化的原因之一。
【学位授予单位】:上海交通大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R587.1;R774.1

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