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膜受体之间协同性与信号传导的理论和实验研究

梁鑫  
【摘要】: 同类分子之间通过结构和功能上的相互协同构成的群体可以实现单个分子难以达到的高级功能,这是新近发现的生命系统在信号传导过程中所采取的一种策略。在原核细胞或真核细胞的细胞膜上,膜受体经常形成有序的二维阵列,这些排列在一起的受体之间存在一定的功能协同,构成了一个执行信号转导功能的生物系统。研究表明,二维阵列中受体之间的协同性对多种生物系统在信号处理中表现出来的高灵敏性,高特异性和高信号增益等方面都发挥了重要的作用。 肌肉细胞内的Ryanodine受体(RyR)/钙离子释放通道在肌浆网膜上也能够形成二维有序阵列。近年来,越来越多直接或者间接的证据表明二维阵列中的RyR之间存在一定程度的功能协同性,并且这种分子间的相互作用很可能在调控肌浆网钙释放系统的动力学中起着非常重要的作用。然而,由于技术手段的限制,目前对于RyR二维阵列的运作机制及其具体的生理功能还不清楚,这极大地限制了人们对于肌肉细胞“兴奋-收缩”偶联机制的进一步研究。本论文针对上述的问题,通过联用高灵敏性的生物物理实验手段和数学模型的方法对RyR分子间的相互作用及其生理意义做深入的研究。 我们课题组在前期的工作中发现RyR之间的相互作用将随着RyR分子本身功能状态的改变而变化。在此基础上,本论文首次提出了一种新型RyR二维受体阵列工作机制,称之为“动态偶联”机制。我们的理论研究表明,在静息条件下,RyR之间的高度协同能够维持整个系统的稳定性并且提高系统对于输入信号的响应效率,从而实现系统在信号处理过程中高度优化的信噪比。另一方面,在RyR开放的过程中,RyR之间的协同性相应的下降将有利于RyR二维受体阵列的快速关闭。“动态偶联”机制全面地阐述了RyR之间协同性在肌浆网钙释放过程中不同阶段的关键性作用。通过RyR之间协同性的动态变化,我们成功地解决了肌浆网钙释放系统中RyR之间的协同性与二维受体阵列开放时程太长之间的矛盾,进一步确立了RyR二维阵列在“兴奋-收缩”偶联机制中的重要性。 在进一步深入地研究中,我们又联用生物物理实验技术以及计算机模拟的方法,首次发现了RyR受体之间相互作用强度的变化与疾病之间的直接相关性。我们从恶性高热(MH)病猪的骨骼肌中纯化出突变型RyR,利用光子相关光谱技术和原子力显微镜技术对这种突变型RyR之间的相互作用进行了测定。令人惊讶的是,研究表明突变RyR受体之间的相互作用远远低于正常的猪骨骼肌RyR。在“动态偶联”模型中引入这一新的发现后,计算机模拟显示RyRMH二维阵列在静息条件下处于高度的敏感状态。一旦受到刺激(例如halothane),整个阵列将会产生高频而持续的钙释放,肌浆网钙信号调控的平衡将会完全丧失。这些模拟结果与MH肌肉细胞的生理特征非常吻合。这一部分的工作,首次提出了基于二维阵列中受体之间协同性缺陷的MH病理学模型,为解决在肌肉生理学领域内长期以来悬而未决的MH病理学机制问题提供了新的思路。同时,我们的发现还从更加普遍的意义上提示了受体分子间协同性的缺陷能够导致疾病的产生,这从另一个角度上证明了这种信号处理机制的重要性,并且将为病理学研究和药物设计产生积极的指导作用。


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