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异戊酰螺旋霉素Ⅲ分离制备过程研究

侯丽平  
【摘要】:可利霉素是我国拥有自主知识产权的首个抗生素一类新药,临床结果表明其抗菌活性和药效活性明显高于同类抗生素类药品,发展和应用前景良好。可利霉素是一种集多种有效组分于一体的抗生素,主要组分有异戊酰螺旋霉素Ⅰ、异戊酰螺旋霉素Ⅱ、异戊酰螺旋霉素Ⅲ,另外还有多种酰化类螺旋霉素。目前认为异戊酰螺旋霉素Ⅲ是其中药效活性最高、体内稳定性最好的一个组分,因此,分离制备该组分对进一步研究可利霉素的药理作用和疗效具有重要的意义。鉴于可利霉素组分多且各组分的结构和性质极其相似,目前对其组分分离研究多采用诸如高效液相色谱、高速逆流色谱等高精密分离纯化方法,这些纯化方法存在处理量小,制备成本高,难以实现工业化等问题。本文提出以“双柱串联层析-萃取结晶-重结晶”工艺方法提纯异戊酰螺旋霉素Ⅲ,该工艺的特点是通过树脂,吸附分离蛋白质、色素等杂质,通过固定床溶剂洗涤、层析分离和结晶调控实现相近组分的分离,可以将异戊酰螺旋霉素Ⅲ含量从34%左右提高到67%左右,再通过重结晶中的萃取控制,可以除去比异戊酰螺旋霉素Ⅲ极性更弱的杂质,从而将异戊酰螺旋霉素Ⅲ含量进一步提高。本论文的主要研究内容和结论如下: 1、可利霉素在XAD1600树脂上吸附动力学和热力学研究。实验考察了离子强度、pH以及温度等条件对可利霉素在XAD1600树脂吸附过程的影响,结果表明在实验范围条件内升高温度,增加pH以及增强离子强度都是有利于可利霉素在XAD1600树脂上的吸附。 2、可利霉素的固定床吸附过程研究。通过考察可利霉素在XAD1600树脂的固定床上的吸附以及吸附过程的组分穿透曲线,确定了4BV/H~5BV/H的吸附流速和吸附量为树脂饱和吸附量的50%的吸附条件。 3、异戊酰螺旋霉素Ⅲ层析纯化分离工艺研究。建立了树脂吸附-杂质分离-双柱串联层析-结晶的纯化路线,得到异戊酰螺旋霉素Ⅲ含量能够可达到67%左右。 4、通过重结晶分离弱极性未知杂质的研究。发酵液中有多种极性小于异戊酰螺旋霉素Ⅲ的未知杂质,与异戊酰螺旋霉素Ⅲ性质差异极小,研究通过重结晶过程中的萃取pH值的调节来实现弱极性杂质的分离,此步骤弱极性杂质去除率为67.20%。


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