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《华东理工大学》 2013年
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多功能三氮唑氨基酸衍生物构建及基于白藜芦醇的Aβ42探针研究

邓琼  
【摘要】:本论文研究工作包括多功能三氮唑糖基氨基酸及双氨基酸衍生物的构建和基于白藜芦醇化合物的Aβ42探针研究两个部分。第一部分:多功能三氮唑糖基氨基酸及双氨基酸衍生物构建 Cu(Ⅰ)催化的点击反应具有反应条件温和,高产率、高选择性,易于模块化,良好的生物相容度等特点,被广泛用于有机化学和药物化学、化学生物学、聚合物与材料科学领域。本论文基于点击反应的合成策略,设计并合成了一系列糖基氨基酸和双氨基酸分子,通过对多种酶靶点的生物活性筛选和对中碳钢的抗腐蚀测试,发现部分糖氨基酸化合物和双氨基酸化合物对糖尿病靶点PTP-1B具有良好的生物活性,同时对中碳钢具有良好的缓蚀作用。 首先,本论文合成了6-位取代和1-位取代的叠氮化糖给体(5,10,15,20)和炔基丝氨酸、苏氨酸配体,通过点击反应高产率的得到1,2,3-三氮唑接连的糖基氨基酸化合物27-34,并分别对这些化合物进行选择性脱保护,得到氨基酸脱Boc化合物35-42和羧基脱苄基化合物43-50。其次,本论文采用自然界存在的几种氨基酸,合成了9种叠氮氨基酸砌块和3种炔基氨基酸配体,通过点击反应,合成了1,2,3-三氮唑交联的双氨基酸化合物89-100,并对其进行选择性脱保护,得到一系列氨基化合物101-112和羧基化合物113-120。 最终,对上述糖基氨基酸和双氨基酸化合物进行多种酶靶点的生物活性筛选,结果表明这两个系列部分化合物对糖尿病靶点PTP-1B具备抑制作用,对其他PTPs同源酶具有一定的选择性。其中糖基氨基酸化合物49对PTP-1B的抑制活性IC50为2.2μM,而对同源的SHP-1和SHP-2也显示出良好的活性,IC50分别为13.5μM和10.9μM,随后进行的酶动力学实验和docking模拟发现化合物49是PTP-1B的竞争型抑制剂,为进一步的结构修饰和优化提供了有力的基础。双氨基酸分子的体外生物活性结果表明其对PTP-1B具备中等的抑制活性,为基于双氨基酸分子PTP-1B抑制剂的创制提供了参考。同时,使用糖氨基酸氨基化合物(43-50)和双氨基酸化合物氨基化合物(101-112)在1MHCl中对中碳钢进行了交流阻抗(EIS)和电动位极化测试并应用电镜扫描(SEM)展现其形貌,发现与单一的糖类化合物以及相应的天然氨基酸比较,这两类化合物具有更好的抗腐蚀性能,预期可成为一类新绿色有机缓蚀剂。 第二部分:基于白藜芦醇化合物的Aβ42探针研究 阿尔茨海默病是人类重大疾病之一,其主要原因是脑细胞中Aβ42发生聚集作用形成老年斑,研究表明,白藜芦醇对阿尔茨海默病有一定的神经保护作用。本论文利用白藜芦醇可光学异构化特点,采用氧化石墨烯自组装富集白藜芦醇分子,并应用荧光光谱学研究白藜芦醇与Aβ42的相互作用。同时,本论文设计并合成了多系列白藜芦醇的衍生物作为Aβ42的候选荧光和电化学探针。 首先,通过白藜芦醇对于氧化石墨烯的非共价自组装堆叠,发现白藜芦醇的荧光可发生淬灭,而随后加入浓度逐渐提升的Aβ42蛋白其荧光呈梯度恢复,说明天然的反式白藜芦醇与Aβ42之间发生强特异性结合。同时利用白藜芦醇光照异构的特点,研究了反-顺式白藜芦醇及与氧化石墨烯自组装后对Aβ42的作用,发现顺式白藜芦醇与Aβ42之间的结合力差异不大,但氧化石墨烯自组装后对Aβ42的作用两者差异巨大,主要表面为反式白藜芦醇荧光发生显著的恢复,而顺式白藜芦醇显示微弱的恢复。当向氧化石墨烯、白藜芦醇复合物体系加入Aβ42蛋白荧光恢复后,经365nm紫外光照后荧光强度迅速降低,进一步说明通过光调控白藜芦醇的顺反异构可构建一类潜在的Aβ42可逆型荧光探针。 其次,本文以2,5-二羟基苯甲酸为原料,经过甲氧基化、溴化、与亚磷酸三乙酯的Arbuzov重排以及最终与N,N-二甲基苯甲醛的Wittig-Hornor缩合反应得到2,5-甲氧基取代白藜芦醇衍生物。此外,本文还设计并合成了2,5-甲氧基取代的偶氮类白藜芦醇衍生物。期待这些化合物可作为Aβ42的新荧光和电化学探针候选进一步研究白藜芦醇类似物与Aβ42之间的相互作用。
【学位授予单位】:华东理工大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2013
【分类号】:O621.25

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