收藏本站
《华东理工大学》 2014年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

第二代RhoA小分子抑制剂的发现及其抗血管痉挛活性研究

李秀江  
【摘要】:血管痉挛是心脑血管疾病重要的病理生理机制之一,开发针对新靶标和具有新作用机制的解除血管痉挛的治疗药物具有重要的科学意义。RhoA/ROCK系统是细胞收缩不依赖于细胞内钙浓度变化的重要信号传导途径,该通路相关蛋白的高表达或过度激活与血管痉挛的发生有着重要的关系,因此RhoA蛋白可能是一个潜在的药物作用新靶点。考虑到目前国际国内有关直接针对RhoA蛋白GTP结合域的抑制剂研究报道很少的状况,在课题组前期发现的第一代RhoA小分子抑制剂结构和药效团信息基础上,本论文开展了第二代RhoA小分子抑制剂的设计、合成、体外内药理研究。基于应用分子对接技术模拟出的RhoA与第一代抑制剂的相互作用特征,本论文确定了第二代小分子RhoA抑制剂的设计思路,共设计合成34个目标物(A01-A34)。对所有34个目标物开展了细胞水平的RhoA抑制活性研究,成功发现了6个目标物(A01、A02、A07、A12、 A14)为强效RhoA抑制剂,它们的IC50值处于1~2μM之间,可以定义为第二代RhoA小分子抑制剂。进一步测试了6个RhoA抑制剂对血管张力的影响,发现2个目标物对苯肾上腺素预制血管收缩有明显的舒张效果(A02:IC50=70.9±1.3μM; A14: IC50=73.4±2.6κM),其舒张血管效果相比第一代RhoA的抑制提高了大约一倍左右。通过考察A02、A10和A14这3个目标物在水中的溶解性,我们最终选择水溶性良好(S=639μg/mL)的目标物A02开展初步的体内药效研究。在蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛大鼠模型中,第二代RhoA抑制剂A02对SD大鼠SAH-CVS有明显的缓解作用,在低剂量组(95mM)表现出与临床药物法舒地尔(15.2mM)相当的药理效果。根据细胞、组织和动物三种水平药理活性结果,我们总结归纳了本论文第二代RhoA抑制剂的构效关系。这些SARs结果为今后寻找小分子RhoA抑制剂提供了结构线索。同时,本论文发现的强效第二代RhoA小分子抑制剂A02可以作为具有自主知识产权的新型脑血管痉挛治疗临床前候选药物进行下一步的开发研究。
【学位授予单位】:华东理工大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2014
【分类号】:R965

手机知网App
【参考文献】
中国博士学位论文全文数据库 前1条
1 邓菁;基于结构的药物设计和优化及两种有机小分子不对称催化反应研究[D];华东理工大学;2012年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前7条
1 王宝雷,李正名,臧洪俊;基因组学对基于结构的药物设计的影响[J];化学进展;2003年06期
2 于富丽;韩海英;;浅谈登革热[J];内蒙古农业大学学报(自然科学版);2007年01期
3 何金洋,郭兴伯,朱宇同;抗登革病毒的药物研究进展[J];广州中医药大学学报;2003年02期
4 王艳华;王东武;魏世辉;;中枢神经再生与RhoA[J];武警医学;2010年08期
5 陈水平,秦鄂德;登革疫苗研究进展[J];微生物学免疫学进展;2001年01期
6 张复春;;登革热的流行特点及治疗[J];医学与哲学(临床决策论坛版);2010年09期
7 顾颖;韩素萍;;RhoA与肿瘤的研究进展[J];中国误诊学杂志;2007年18期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 刘振凯;艾菁;耿美玉;;酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物研究方法进展[J];现代生物医学进展;2010年16期
2 高杭;刘景晶;;有丝分裂激酶抑制剂研究进展[J];药物生物技术;2010年06期
3 刘丽愉;杨力芳;曹亚;;低氧诱导因子信号通路的研究新进展[J];国际病理科学与临床杂志;2011年03期
4 郑灿辉,朱驹,周有骏,李卡,陈军,张万年;Bcl-2蛋白家族作用机制及其抑制剂的研究[J];药学进展;2004年03期
5 卢帅;吴梦秋;颜婷婷;陈亚东;陆涛;;Polo样激酶1及其小分子抑制剂的研究进展[J];药学进展;2010年03期
6 陈明;孙金鹏;刘晶;于晓;;糖尿病中蛋白酪氨酸磷酸酶的研究进展[J];生理学报;2010年02期
7 赛克;WK Alfred Yung;Howard Colman;Waldemar Priebe;陈忠平;;STAT3信号转导通路抑制剂诱导胶质瘤干细胞产生自噬的研究[J];中国神经肿瘤杂志;2011年02期
8 张静静;耿越;涂文利;张晾;;X连锁凋亡抑制蛋白抑制剂:肿瘤治疗的新靶点[J];生命的化学;2005年06期
9 孙宇;钟武;李松;;肿瘤坏死因子转化酶(TACE)抑制剂的研究进展[J];中国药物化学杂志;2006年03期
10 纪庆;周圆;彭晖;黄牛;齐静;熊冬生;高瀛岱;杨铭;杨纯正;;整合素αvβ3小分子抑制剂的设计及活性测定[J];中国医学科学院学报;2007年03期
中国重要会议论文全文数据库 前6条
1 邓蓉;郭经锋;刘缝楠;朱孝峰;;靶向PKB/Akt的小分子抑制剂SYUNZ-16诱导肿瘤细胞凋亡及其抗瘤作用的研究[A];第四届中国肿瘤学术大会暨第五届海峡两岸肿瘤学术会议论文集[C];2006年
2 邓蓉;郭经锋;刘健楠;冯公侃;朱孝峰;;靶向PKB/Akt激酶的小分子抑制剂SYUNZ-16诱导肿瘤细胞凋亡及其抗瘤作用的研究[A];2006年全国生化与生物技术药物学术年会论文集[C];2006年
3 刘安;曹晨;孔德新;柏金辰;高立娜;王书航;陈宇;孙薇;;胰岛素样生长因子-1受体抑制剂的研究进展[A];2011年全国药物化学学术会议——药物的源头创新论文摘要集[C];2011年
4 朱孝峰;曾益新;楊大俊;;电脑辅助设计HER2/neu酪氨酸激酶小分子抑制剂及其选择性抑制HER2/neu过表达乳癌细胞增殖[A];海峡两岸三地药理学学术报告会论文汇编[C];2001年
5 罗再刚;黄雅理;徐雪梅;胡利明;;基于gp41核心结构设计的小分子抑制剂的合成[A];中国化学会第26届学术年会有机化学分会场论文集[C];2008年
6 叶飞;罗成;朱维良;蒋华良;;AgrA小分子抑制剂的虚拟筛选[A];中国化学会第27届学术年会第15分会场摘要集[C];2010年
中国重要报纸全文数据库 前3条
1 吕工;让你心“动”有理由[N];医药经济报;2002年
2 庄愉;Elan公司的抗生素营销[N];医药经济报;2001年
3 齐继成 译;在潮流和需求之间选择[N];医药经济报;2002年
中国博士学位论文全文数据库 前2条
1 杨朝旭;Hedgehog通路下游转录因子Gli1在人胶质瘤中对水通道蛋白AQP1调控作用的研究[D];第二军医大学;2009年
2 喻冬柯;化合物B192和EGCG的药效和药理作用机制研究[D];北京协和医学院;2013年
中国硕士学位论文全文数据库 前8条
1 李秀江;第二代RhoA小分子抑制剂的发现及其抗血管痉挛活性研究[D];华东理工大学;2014年
2 王绪文;基于蛋白激酶CK2和PAK4结构的小分子抑制剂的设计及筛选[D];苏州大学;2014年
3 关若飞;CYP450 2J2抑制剂的合成及其药效研究[D];华中科技大学;2008年
4 蔡鑫泽;姜黄素通过下调PAK1活性和cyclin D1表达抑制人胃癌细胞的增殖与侵袭[D];中国医科大学;2009年
5 李瑾;特异性阻断肝癌癌蛋白P28/Gankyrin与Rb相互作用的小分子化合物的筛选和功能鉴定[D];第二军医大学;2008年
6 秦立;CDK9小分子抑制剂的设计与发现[D];中国协和医科大学;2009年
7 赵帅;基于机理的酪氨酸磷酸蛋白酶抑制剂合成研究[D];西南大学;2010年
8 曹曦元;拮抗蓖麻毒素小分子化合物的虚拟筛选和生物活性评价[D];中国人民解放军军事医学科学院;2010年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026